MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM

Preleukemie

Dřeňový útlum

Definice: je klonální porucha krvetvorby. V časné fázi obraz buněčně bohaté kostní dřeně se současnou cytopenií v periferní krvi. V pozdní fázi obraz bohaté kostní dřeně s nárůstem počtu myeloblastů – leukemizace procesu.

Epidemiologie: 4,5/100.000,  výskyt stoupa s věkem – ↑ nad 60let

Dělení: WHO klasifikace:

• Myelodysplastický syndrom
• Refrakterní anémie (RA)
• Refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty (RARS)
• Refrakterní cytopenie s dysplasií ve více řadách (RCMD)
• Refrakterní anémie se zmnožením blastů (RAEB):
  • RAEB I. ( < 10% blastů)
  • RAEB II. ( > 10% blastů)
• 5q – syndrom (izolovaná delece 5q)
• Myelodysplastický syndrom neklasifikovaný

Etiopatogeneze:

Patogeneze:

NOXA (virus, toxin, onkoprotein) → poškození kmeňové krvetvorné buňky → vznik mutace → možnost vzniku patologického klonu buněk z poškozené kmeňové krvetvorné buňky → RŮSTOVÁ VÝHODA KLONU → možnost postupného nahrazení normální krvetvorby patologickým klonem

OBRANNÁ REAKCE ORGANISMU: za normálních okolností vede k eliminaci poškozené buňky. Abnormální obranná reakce – může vést k nadprodukci cytokinů uplatňujících se v procesu buněčné smrti – apoptosy a v abnormální reakci T lymfocytů, jež může podporovat růst patologického klonu.

MUTACE:

• ONKOGENY :
  • Za normálních okolností nejsou exprimovány v genomu, jejich abnormální exprese v důsledku mutace může vést k aktivaci abnormální metabolické cesty, jež ve svém důsledku může mít pro buňku růstovou výhodu (např. abnormální aktivace tyrosin kinasy → kontinuální stimulace proliferace).
• ANTIONKOGENY /tumor supresorické geny/:
  • Jsou za normálních okolností exprimovány v genomu a uplatňují se ve fyziologických pochodech (např. proces buněčné smrti – apoptosy).
  • Ztráta jejich exprese v důsledku mutace může vést k abnormální proliferaci nezávislé na regulačních faktorech.

1. ČASNÁ FÁZE MDS:
   • Mutace vedoucí ke vzniku patologického klonu vede k poruše reparačních mechanismů buňky a k abnormální imunitní odpovědi → stimulace proliferace časných prekursorů a zvýšená apoptóza zralejších elementů krvetvorby (účinkem některých cytokinů).
   • Obraz buněčně bohaté kostní dřeně se současnou cytopenií v periferní krvi.
2. POZDNÍ FÁZE MDS:
   • Nestabilita genomu (změny karyotypu) vedoucí k přibývání mutací.
   • Zvýšená incidence mutací onkogenů, podporujících abnormální proliferaci a inhibujících fyziologickou diferenciaci časných prekursorů → progresivní nárůst počtu nezralých CD 34+ prekursorů v kostní dřeni náležících k patologickému klonu.
   • Obraz bohaté kostní dřeně s nárůstem počtu myeloblastů – leukemizace procesu.

Klinický obraz: od anemických symptomů přes infekční komplikace až k různě těžkým krvácivým projevům

Diagnóza:

• Periferní krevní obraz : cytopenie (různě vyjádřená v krevních řadách)
• Sternální punkce : aspirace
  • morfologie – dysplastické změny – atypie jádra, nesouběh zrání jádra a cytoplasmy, poruchy granulací a barvitelnosti cytoplasmy, megaloidie), buněčnost, procento blastů
  • cytochemie – barvení na Fe → prstenčité sideroblasty
  • cytogenetika – počet a charakter abnormit karyotypu – nejčastěji abnormity 5,7,8 chromosomu, mnohotné aberace
  • průtoková cytometrie – počet CD34+ prekursorů (nezralé myeloidní prekurzory)
  • kultivace dřeně in vitro, molekulární biologie
• Trepanobiopsie dřeně : buněčnost, topické změny, fibrosa
• Biochemická vyšetření: Fe, feritin, B12, erytropoetin, bilirubin, koagulace, vyšetření CD 55- a CD59- erytrocytů, testy na korpuskulární a extrakorpuskulární hemolysu
• Celkové vyšetření nemocného – k vyloučení sekundárních hematologických změn při onemocnění jiného orgánu

Diferenciální diagnóza:

1. APLASTICKÁ ANÉMIE: hypocelulární dřeň bez dysplastických změn, nejsou přítomny změny karyotypu a cytochemické změny, nejsou přítomny CD 59 erytrocyty, nejsou zmnoženy blasty, není přítomna fibrosa dřeně.

2. PAROXYSMÁLNÍ NOČNÍ HEMOGLOBINURIE: je přítomna intravaskulární hemolysa s hemoglobinurií, jsou přítomny CD 59 a CD 55 erytrocyty, nejsou přítomny změny karyotypu.

3. AKUTNÍ LEUKÉMIE: je přítomno více než 30% blastů (více než 20% blastů dle nové WHO klasifikace), nejsou dysplastické změny (pokud nejde o leukémii přechodem z MDS).

4. MEGALOBLASTOVÉ ANÉMIE:  je nápadná megaloblastová přestavba dřeně bez ďalších dysplastických změn, nejsou přítomny změny karyotypu a cytochemické změny, je přítomen deficit B12, kys. listové, celkové příznaky (glositis, neurologické příznaky), nález v GIT (atrofická gastritis, malabsorpce)

5. SIDEROBLASTICKÉ ANÉMIE: vrozené a získané formy (otrava olovem, některé infekce a léky). Nejsou změny karyotypu, charakteristická anamnesa.

Terapie:

Medzinárodní prognostický systém (IPPS): rozdelí pacientov do 4 skupin podle rizik přechodu do AML podle počtu blastů v dřeni, cytopenii a karyotypu:

1. Nízke riziko → konzervativni terapie
2. Intermediární – 1 → konzervativni terapie
3. Intermediární – 2 → chemoterapie, alotransplantace
4. Vysoké → chemoterapie, transplantace

Konzervativni terapie:

• Podpůrná terapie:
  • transfúze erytrocytů, trombocytů, vitaminů B
  • chelatační terapie při přetížení železem
• Látky inhibující stupeň apoptózy:
  • kortikosteroidy
  • růstové faktory (EPO, G – CSF = granulocyty stimulujíci faktor)
• Imunosupresivní látky: kortikosteroidy + Cyklosporin A
  • prednison 20 – 30mg/den + CS-A 3 mg/kg/den
  • antithymocytární globulin (ATG)
  • lenalidomid (imunomodulační lék): při 5q-syndromů
• Hypometylační látky: 5 – azacytidin, decitabin – reverse vyhasínání funkce diferenciačních genů (p15) → snížení počtu blastů, prodloužení doby do leukemizace procesu
• Chemoterapie:
  • monoterapie: hydroxyurea, cytosin arabinosid
    • nízké dávky: 10 – 40 mg/m2
  • kombinovaná chemoterapie – anthracykliny + cytosin arabinosid
    • standardní dávky: 100 – 200 mg/m2
    • vysoké dávky 2 – 3 g/m2
• Transplantace krvetvorných buněk: allogení od HLA identického příbuzného či nepříbuzného dárce, v současné době jediný kurativní přístup
  • poměrně vysoké riziko komplikací při transplantaci (25 – 40%) – infekce, reakce štěpu proti hostiteli

Mladši nemocní s pokročilým MDS → kombinovaná chemoterapie (jako u AML) a následně alogenní transplatace