Kategórie
Hematologie

TROMBOCYTOPENIE

Definice: je pokles počtu destiček. Vzniká nepoměrem mezi novotvorbou a zánikem trombocytů. Příčinou je selhání tvorby destiček v kostní dřeni nebo jejich urychlený zánik.

Klinický obraz: spontánní krvácive projevy až při poklesu pod 30-10×109/l

Laboratorní vyšetření: prodloužena doba krvácivosti, + venostatický test, porušena retrakce koagula, snížená komzumpce protrombinu

Dělení:

Trombocytopenie ze snižené tvorby krevních destiček:

  • Trombocytopenie amegakaryocytární
  • Trombocytopenie megakaryocytární
  • Myelodysplastický syndrom

Trombocytopenie ze zvýšeného zániku krevních destiček:

  • Imunní trombycytopenie
  • Trombotická trombocytopenická purpura
  • Hemolyticko – uremický syndrom
  • Heparinem indukovaná trombocytopenie

Trombocytopenie ze snižené tvorby krevních destiček:

  1. Trombocytopenie amegakaryocytární
  2. Trombocytopenie megakaryocytární
  3. Myelodysplastický syndrom

1.TROMBOCYTOPENIE AMEGAKARYOCYTÁRNÍ

Definice: je trombocytopenie ze snížené tvorby krevních destiček (útlum novotvorby). Množství megakaryocytů v kostní dřeni je snížené, nebo úplně chybějí. Útlum býva izolovaný nebo postihuje celou myeloidní řadu.

Dělení:

  • Vrozené – vźacné
  • Získané (sekundární) – po léčbě myelotoxickýmí látkami, ionizující záření, vírové infekce, infiltrace kostní dřeně nádorem (leukemické buňky, metastáza karcinomu), při pokročilé fibróze kostní dřeni při myeloproliferatívím onemocněním, aplastická anemie

Etiopatogeneze: předpokláda se účast (při idiopatických) imunitnních dějů

Diagnóza: vyšetření kostní dřeně

Klinický obraz: spontánní krvácive projevy: až při poklesu pod 30-10×109/l

Terapie:

  • Sekundární příčiny – terapie primárního onemocnění, nebo odstraněnní vyvolávajícího agens
  • Část reaguje na imunosupresivní terapii
  • Může být indikováná alogenní transplantace kostní dřeně
  • Symptomatická léčba: inhibitory fibrinolýzy (PAMBA, EACA)
  • Převody krevních destiček

2.TROMBOBYTOPENIE MEGAKARYOCYTÁRNÍ

Definice: je trombocytopenie ze snížené tvorby krevních destiček. V kostní dřeni je normálný nebo zvýšený počet megakaryocytů ale vykazují různé tvarové odchylky.

Patří sem:

  • Trombocytopenie u megaloblastových anémií
  • Paroxysmální noční hemoglobinurie
  • Myelodysplastický syndrom

Trombocytopenie ze zvýšeného zániku krevních destiček:

  1. Imunní trombycytopenie
  2. Trombotická trombocytopenická purpura
  3. Hemolyticko-uremický syndrom
  4. Heparinem indukovaná trombocytopenie

TROMBOTICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA

Definice: je trombocytopenie ze zvýšeného zániku trombocytů s klasickým klinickým obrazem zahrnujícím pentádu: hemolytickou anémii, trombocytopenii s krvácivými projevy, s neurologickou symptomatológií a centrálními febriliemi a ďalším orgánovým postižením hlavně ledviny. Je často poddiagnostikovaná, bez terapie umírá 90% pacientů.

Epidemiológie: 3 – 7/1 milion/rok,  průměrný věk při záchytu 35 let

Etiopatogeneze:

Etiologie: deficit metaloproteinázy: ADAMTS13, v důsledku autoprotilátek

Patogeneze: v normálních hemostatických poměrech multimery vWF adherují na endotel cévní stěny a trombocyty adherující na vWF svým membránovým proteinem GPIb. Aby nedocházelo k dalšímu narůstání trombu jsou multimery vWF štěpeny ADAMTS13. V případě deficitu ADAMTS13, pokračuje akumulace trombocytů, dochází k trombotizaci v mikrocirkulaci, ischemizaci tkání a TTP.

Dělení:

  • Familiární: raritní
    • Upshaw-schulman syndrom vznikající mutací ADAMTS13 g.
  • Získaná: naprostá většina
    • Idiopatická 40 – 50 %
    • Sekundární: těhotenská/po-porodní, poléková (chinin, chemotherapie, calcineurinové inhibitory), další onemocnění: postinfekční, SLE, autoimunity, malignity

Klinický obraz:

Klasická knižní diagnostická „pentáda“:

  • hemolytická anémie
  • trombocytopenie
  • neurologické symptomy
  • renální postižení (mírné – proteinurie, hematurie)
  • horečky
  • Přítomny všechny symptomy najdeme u cca 5% pacientů
  • Jedná se o závažný a průdký průběh: pacient je ohrožen ischemizací a krvácením do CNS

Další klinické symptomy:

  • Gastrointestinální symptomy (69 % pacientů): bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem
  • Neurologické symptomy (66 % pacientů):
    • velké (iktus, křeče, koma) 35%
    • malé (zmatenost, bolesti hlavy) 31%
  • Slabost (63 % pacientů)
  • Krvácivé projevy, hematurie, purpura (54 % pacientů)
  • Dušnost (29 % pacientů)
  • Horečka (23 % pacientů)
  • Bolesti na hrudi (22 % pacientů)

Diagnóza:

Je vysoce suspektní pokud je přítomna:

  • mikroangiopatická hemolytická anémie
  • trombocytopenie (většinou < 40 tisíc, průměr 16 tisíc)
  • +/- renální postižení
  • +/- neurologická symptomatologie e) Možno vyloučit jinou příčinu trombotické mikroangiopathie (TMA)

a) mikroangiopatická hemolytická anémie:

  • Negativní Coombsův test
  • ↑ bilirubin
  • ↑ LDH
  • ↓ haptoglobin
  • ↑ počet schistocytů
  • (běžná laborantka i o službě v nátěru odečte zvýšený počet schistocytů a zároveň vyloučí shluky trombocytů při EDTA – pseudotrombocytopenii)

Coombsův test (antiglobulinový test, AGT) slouží k testování přítomnosti protilátek proti erytrocytům. Rozlišujeme 2 varianty Coombsova testu:

  1. Coombsův test přímý slouží k diagnostice hemolytických anémií  způsobených antierytrocytárními protilátkami. Pomocí protilátek proti antierytrocytárním protilátkám testujeme přítomnost těchto antierytrocytárních protilátek na membráně erytrocytu.
  1. Coombsův test nepřímý slouží k detekci antierytrocytárních protilátek v krevní plazmě u pacientů po opakovaných krevních transfúzích. Pomocí protilátek proti antierytrocytárním protilátkám testujeme přítomnost antierytrocytárních protilátek v krevní plazmě.

Diferenciální diagnóza:

  • Maligní hypertenze – může způsobit mikroangiopatickou hemolytickou anémii, trombocytopenii, renální selhání i neurologické symptomy.
  • Systémová infekce – septikémie jakékoliv etiologie (bakterie, plísně, viry) může vyvolat trombocytopenii a mikroangiopathickou hemolytickou anémii. Dif.dg. horečky, zimnice, plicní infiltráty nejsou u TTP časté.
  • Systémová malignita – může způsobit trombocytopenii i anémii. Dif.dg. postižení jater nebo plic je raritní u TTP. Početní změny v leukocytech (nahoru/dolu) ozřejmí mikroskopický diferenciál z nátěru event. punkce KD.
  • Preeklampsie/HELLP syndrom – může vyvolat trombocytopenii, mikroangiopathickou hemolytickou anémii, renální selhání i mírné neurologické příznaky.

Terapie:

1. Výměnná plazmaferéza (PLF)

  • dochází k substituci ADAMTS13 a zároveň odstranění autoprotilátek inhibujících její aktivitu
  • 1x denně, 1-1,5x plazmatického objemu pacienta
  • náhradním roztokem je čerstvě zmražená plazma

2. Čerstvě zmražená plazma (pouze) pokud není PLF dostupná ihned, je akceptovatelné její podání jako bridge k PLF

  • v dávce 30-50 ml/kg/den.

3. Transfuze trombocytů:

  • dogma, že substituce trombocyty je absolutně kontraindikována, již neplatí
  • při závažném krvácení se trombocyty substituují
  • při přípravě na invazivní výkon (například dialyzační kanyla) trombocyty profylakticky nepodávám, ale jsou v rezervě na TO k okamžitému podání v případě komplikací
  •  profylakticky trombocyty nepodám i při velmi nízké hodnotě

4. Kortikosteroidy (inhibice tvorby autoprotilátek proti ADAMTS13)

  • Nejednoznačná doporučení dávkování, ale pacienti v dobré kondici bez neurologických symptomů:
    • Prednison 1mg/kg/den p.os.
  • Pacienti akutně nemocní:
    • Methylprednisolon 2mg/kg/den iv., ve 2 dávkách
  • U pacientů s podezřením/potvrzení na E.Coli enteritidu/infekci steroidy neindikovány.
    • V praxi – zahájíme léčbu jako idiopatickou TTP a po několika dnech a určení dg. E.Coli TTP-HUS se kortikoidy detrahují

Hodnocení léčebné odpovědi:

  • Dle hodnot trombocytů:
    • vzestup očekáváme 2 – 3 den PLF
    • normalizace dosáhneme za cca 1 týden
    • společně se vzestupem Trombocytů, klesá bilirubin, LDH a schistocyty
  • Zlepšení neurologických symptomů může být i prvním příznakem terapeutické odpovědi, plná reverzibilita neurologického deficitu je pravděpodobná
  • Korekce anémie je významně pomalejší než u trombocytů
  • Korekce renálního selhání také pomalejší, úplná recovery není jistá

Postup po dosažení remise:

  • Pokud jsou 2 dny stabilní trombocyty >150 tisíc:
    • prodloužím interval PLF na obden, cca na 1 týden
    • redukce steroidu
  • Pokud je počet trombocytů stabilní cca 1 týden od zahájení redukce léčby:
    • pacient je k překladu na standardní oddělení
    • zde ukončujeme PLF, CŽK EX
    • převádím na steroidy p.os., jejich další redukce pomalejší á 1 týden

Refrakterní k 1. linii

  1. po 4 – 7 dnech plné terapie bez vzestupu trombocytů
  2. po přechodném zvýšení Trombocytů opět dochází k poklesu často s novými neurologickými symptomy

Intenzifikace terapie:

  • Metylprednisolon 1000mg/den na 3 dny
  • Výměnná PLF 2xdenně
  • Rituximab 375mg/qm 1xtýdně, 4 dávky

Další možnosti:

  • Imunoabsorbce na Stafylokokových A kolonách
  • Posílení imunosuprese: CFA, vincristine, CSA

Prognóza:

  • Závažnost správné diagnostiky a terapie TTP vyplývá ze skutečnosti, že mortaliza neléčených pacientů je 90%
  • V současnosti docilujeme ČR v 75 – 85 % léčených případů
  • Celkově dochází k cca 35% k relapsu v 5ti letech s nejvyšším rizikem relapsu 1. rok po ukončení terapie.
  • Polékové, těhotenské TTP většinou nerelabují

HEPARINEM INDUKOVANÁ TROMBOCYTOPENIE

(HIT)

Heparinem indukovaná trombocytopenie I. typu:

  • pokles trombocytů, nikdy pod 100×109/l
  • neimuními mechanismy, zcela benigní průběh, sama odezní
  • 10 – 30 % pacientů dostávajících heparin
  • většinou 4 den podávání heparinu
  • nevyžaduje léčbu, heparin se neukončuje

Heparinem indukovaná trombocytopenie II. typu: je klinicko – patologický syndrom definovaný:

  1. trombocytopenií
  2. +/- trombozou
  3. v jasné časové souvislosti s podáním heparinu
  4. způsobený přítomností HIT protilátek

Etiopatogeneze:

HIT II. typu:  je imunního původu

  • Heparin se váže na destičkový PF4 = deštičkový faktor 4 → komplex PF4/heparin může být rozeznán jako cizorodý antigen a dojde ke tvorbě autoprotilátek: anti-PF4 /heparin complex IgG (HIT-Ab)
  • HIT – protilátky způsobí:
    • trombocytopenii
    • další aktivací trombocytů a monocytů se zvýšenou produkcí tkáňového faktoru, je paradoxně při současné trombocytopenii významně zvýšená incidence trombózy

Epidemiologie:

  • Vytvoření a detekce HIT – protilátek:
    • U pacientů dostávajících heparin není podmínkou rozvoje klinické HIT:
      • kardiologický pacient: 2 – 5 % HIT – Ab
      • ortopedická operace: 15 – 30 %
      • kardiochirurgické výkony: 30 – 70 %
  • Incidence klinické HIT je výrazně nižší:
    • UFH (nefrakciovaný heparin): 1 – 5 %
    • LMWH (nizkomolekulární hepariny): 1 %
    • Kardiochirurgie: 2,4 %
    • ICU celkově: 2%

Dávkování heparinu:

  • i profylaktické dávkování zvyšuje riziko tvorby HIT – Ab
  • klinická manifestace HIT je častější u heparinu v terapeutickém dávkování

Diagnóza:

1. Trombocytopenie:

  • První projev HIT (85% pacientů): je pokles trombocytů pod 150 tisíc nebo o 50% vstupní hodnoty → typicky poklesnou na hodnoty 40 – 80tisíc → pouze u 5 – 10 % pacientů poklesnou pod < 20 tisíc
  • Zvláště u těžké trombocytopenie musíme pátrat po dalších možných příčinách!

2. Doba vzniku trombocytopenie:

  • Typický průběh: 5 – 10 dní po zahájení heparinu
  • „rapid onset“ HIT: v průběhu 24 hodin od zahájení heparinu, v důsledku již přítomných HIT – Ab u pacientů, kteří dostávali heparinu v posledních 100 dnech. Možné alergické projevy zimnice, třesavka, horečka

3. Trombotické komplikace:

  • u 30 – 70 % HIT jsou přítomné trombotické komplikace
  • !!! v případě vzniku trombózy po zahájení plné heparinizace, nelze vyloučit HIT, i když nedošlo k poklesu trombocytů
  • až 40% trombóz vzniká 3 dni před vznikem trombocytopenie

4. Další komplikace:

  • i při poklesu trombocytů < 20 tisíc, riziko závažného krvácení je nízké
  • u 10 – 20 % pacientů se průměrně 8. den po nasazení heparinu vytváření kožní léze, od erytému po nekrózu

5. Laboratorní diagnóza: ELISA IgG – HIT – Ab  

  • Negativní – vylučuje HIT
  • Positivní (viz. výše) – nepotvrzuje diagnózu, nutno v kontextu klinické manifestace a laboratorních nálezů

Diferenciální diagnóza trombocytopenie:

  • DIC
  • Septické a infekční stavy
  • Pseudotrombocytopenie (EDTA)
  • Léky indukovaná trombocytopenie: NSA, ticlopidin, antibiotika, trombolýza, imunosuprese a chemotherapie (CFA, AZA, MTX…, časový odstup!)
  • Masivní transfuze
  • Masivní tekutinová resuscitace
  • ITP – jaterní selhání, hypersplenismus
  • Antifosfolipidový syndrom, SLE

Terapie:

1. Obecně:

  • Ukončit léčbu heparinem, vyloučit přítomnost heparinových zátek, heparin-coated katétrů nebo filtrů
  • Pokud není závažné krvácení, profylaktické podání trombokoncentrátů je nevhodné, zvyšuje riziko trombotických komplikací a vzestup počtu trombocytů je mizivý
  • Použití antagonistů vitaminu K je kontraindikované – výrazné zvýšení rizika trombózy (rychlý pokles proteinu C, versus delší poločas ff.II,VII,IX,X)

2. Zahájení alternativní antikoagulační terapie:

  • Přímé inhibitory trombinu:
    • Lepirudin (REFLUDAN 20mg, i.v., Avensis)
      • Monitorace účinku: 1,5 – 2,0 x norma aPTT, nástup účinku do 15 minut, poločas 1 – 2 hodiny, neni antidotum
      • Dávkování: 0,4 mg/kg bolus, následuje kont. 0,15/kg/hod
      • Metabolizován ledvinami – nutná úprava dávky
    • Dabigatram (PRADAXA tbl.)
      • Nástup účinku do 2 hodin, dávkování 2xd
      • Nemá antidotum
  • Nepřímé inhibitory faktoru Xa:
    • Fondaparinox (ARIXTRA, 2,5mg, s.c.,)
      • Byť se jedná o heparinový analog, jeho vazba na destičkový faktor PF4 je minimální = minimální riziko zkřížené reakce u HIT
      • Dávkování 2,5 mg 1xd s.c.
      • Monitorace účinku – antiXa
      • Vylučován ledvinami, může se kumulovat

Pridaj komentár

Vaša e-mailová adresa nebude zverejnená. Vyžadované polia sú označené *