Autor Barbora Majerová

MAHA = skupina chorob

EXTRAKORPUSKULÁRNÍ HEMOLYTICKÁ ANÉMIE

1. Hemolyticko – uremický syndrom (HUS)
2. Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
   • AdamTS13 deficit = TTP vrozená vs. protilátky = získaná
3. HELLP sy (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet Count), preeklampsie, eklampsie
4. Katastrofický antifosfolipidový syndrom
5. Sekundární MAHA:
   • DIC, vaskulitidy, akutní GN, po SCT, diseminované nádory, operace chlopní, AV malformace, sepse
   • léky – ticlopidin, cytostatika: Mitomycin, Cisplatina, Bleo..
   • děti: E. coli, shigella, salmonella

Etiopatogeneze:

Etiologie TTP: deficit ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats)

• Role ADAMTS13:štěpí vWF = brání vzniku multimerů, vWF = tím vzniku destičkových agregátů…
• Deficit ADAMTS13 = ultravelké multimery vWF s projevy klinicky manifestní TTP
• Formy deficitu ADAMTS13 :
  • získaná (sporadická) forma = autoprotilátky
  • vrozená (vzácně).. hetero- homozygotní mutace genu ADAMTS13
• Prognostický význam stanovení hladiny ADAMTS13 Ag:
  • ↓ ADAMTS13 Ag v akutní fázi onemocnění = ↑ mortalita
  • ↑ hladina ADAMTS13 Ag = klinické zlepšení

Mechanismus: poškození endotelu cévní stěny – uvolnění multimerů vWf. do cirkulace + depozita fibrinu v místě poškození + destičkové agregáty + zúžení cévy – mechanické rozrušení ery – hemolýza

Patofyziologie: fragmentace krvinek – schistocyty – zvýšený zánik ve slezině, při intravaskulární hemolýze + současně aktivace koagulačního systému – DIC s tvorbou mikrotrombů v cirkulaci

Klinický obraz:

Kombinace:

• hemolytická anémie
• trombocytopénie
• mikrotromby CNS: iktus, křeče, cefalea, ledviny: ren. insuficience

HUS – hemolyticko uremický syndrom

• hemolytická anémie
• trombocytopenie
• akútní renální postižení
• neurologické projevy

TTP – trombotická trombocytopenická purpura

• mikrovaskulární trombózy
• trombocytopenie
• mikroangiopatická hemolytytická anémie
• ischemie orgánů

HELLP v graviditě:

• Hemolýza
• poruchy jaterních funkcí
• trombocytopenie
• DIC

Diagnóza:

Laboratorní vyšetření:

• anémie
• retikulocytóza
• ↑schistocyty, akantocyty, sférocyty
• trombocytopenie se známkami DIC
• nález multimerů při elfo vWF při TTP
• molekul. genet ADAMTS13 Ag deficit; Coombs negat !!
• ↑ přímý i nepřímý bilirubin v séru
• ↑LD
• ↓ haptoglobin
• ↑ proteinurie
• ↑Hb-urie
• ↑volný Hb
• ↑kreatinin a urea

Terapie:

• léčba vyvolávající příčiny
• u TTP/HUS:
  • substituce čerstvou zmraženou plasmou + výměnná plasmaferéza
  • kortikoidy
  • antikoagulancia
  • transfuze erytrocytů

EXTRAKORPUSKULÁRNÍ HEMOLYTICKÁ ANÉMIE

Definice: je tvorba protilátek proti vlastním erytrocytům s jejich následnou destrukcí.

Epidemiologie: 0,8 – 1/100.000/rok

Etiopatogeneze:

1. Tepelné protilátky = IgG
   • optimální vazba na erytrocyty při 37⁰C
   • závažný klinický nález + závažný laboratorní nález
2. Chladové protilátky = IgM
   • vazba při 4⁰C, optimum 20⁰C
   • normální klinický nález + závažný laboratorní nález
3. Smíšené

Sekundární AIHA s tepelnými protilátkami:

• Autoimunitní choroby, systémove choroby pojiva:  SLE, RA, sklerodermie, ulcerosní kolitida …,
• Maligní lymfoproliferatívni choroby: CLL, NHL, HL…
• Solidní nádory
• Infekce (virové)

Primární: Idiopatická AIHA s tepelnými protilátkami:

• je nejčastější hemolytická anémie: Incidence: 1/80.000/rok
• Charakteristika:
  • zkrácené přežívání ery
  • tvorba protilátek proti vlastním ery

Etiologie: neznámá

• tepelné autoprotilátky – IgG
• monoklonální nebo polyklonální (kappa i lambda, podtřídy IgG1 a IgG3)
• antigeny – bílkovinné povahy

1. součástí membrány ery
2. periferní – přichyceny k membráně ery

• ery + auto Ab (PAT+) → RES sleziny = extravaskulární hemolýza
• vysoký titr autoAb (NAT+) = intravaskulární hemolýza

Na povrchu ery u AIHA – 3 typy senzibilizace:

• 1. typ: IgG
• 2. typ: IgG + složky komplementu
• 3. typ: pouze komplement
• autoprotilátky na povrchu ery v dynamické rovnováze s protilátkami v plazmě – průkaz v nepřímém Coombsově testu
• menší koncentrace protilátek nebo komplementu vyvolá hemolýzu in vivo, ale nepřímý Coombs je negativní (vysycení) – potíže při Dg

Klinický obraz:

Akutní forma – děti:

• žloutenka, bolesti břicha, zvracení
• začátek často při horečnatém onemocnění (viróza)
• hemoglobinurie

Chronická forma – dospělý:

• pozvolná hemolýza s postupnou anemizací
• hepatosplenomegalie
• Anemický syndrom:
  • ikterus
  • tachykardie
  • dušnost

Diagnóza:

Krevní obraz:

• anémie makrocytová (Hb <50g/l, MCV: 100fl)
• ↑ retikulocytů
• mírna leukocytóza
• trombocyty v normě

Biochemie: ↑ bilirubin přímy + nepřímy, ↑ Urobilinogen v moči

Imunohematologické vyšetření:

• PAT = přímy antiglobulinový test = př. Coombsův test – průkaz protilátek na povrchu ERY
• NAT = nepřímy antiblogulínový test = nepř. Coombsův test – průkaz volných autoprotilátek v séru

Základní charakteristika intravaskulární hemolýzy: !!!!!

• normochromní, normo /makro/ cytární anémie
• ↑ retikulocytóza
• ↑ nepřímý bilirubin
• ↑ LDH
• ↓ haptoglobin

Diferenciální diagnóza:

• Korpuskulární hemolytické anemie: není přítomna pozitivita Coobsova testu
• Důkladné celkové vyšetření: odhalit možnou přícinu hemolýzy!!

Terapie:

• Imunosuprese:
  • Prednison: 1 – 2g i.v. denně 5 dní
  • při dobrém efektu rychlý pokles na dávku 1 mg/kg
• Kombinace: prednison + cyklofosfamid: tbl. 50 – 100mg  (20% pacientů)
• RITUXIMAB (MabThera): anti CD20 monoklonální protilátka
• Plazmaferéza
• i.v. IMUNOGLOBULINY 0,1 – 1,0g /kg /den
• Trf ery – vitální indikace – pečlivý monitoring vitálních funkcí – zajištění kortikoidy ….

Terapie na JIP:

• Transfuze inkompatibilních ERY (typovaných dle fenotypu), stále nebylo k dispozici vysycené sérum na TO, bez reakce
• Navýšení imunosuprese: SM 2x 500mg – rituximab 375mg/qm, 4 dávky á 1 týden (chladová AIHA obecně hůře odpovídá na IS terapii)
• Imunomodulační léčba: intravenozní imunoglobuliny 4x 0,5gr/kg
• Plazmaferéza 2x denně

1. Při akutní hemolýze s pozitivním Coombsem okamžitě kontaktuj transfuzní odd.:

• identifikace protilátky – chladová/tepelná a nejlépe stanovení jejího titru
• vysycení séra pacienta od autoprotilátek pro zajištění kompatibilního křížového testu (1-2 pracovní dni, ne víkend)

2. Rozhodnutí zda trasfundovat ERY?

• Dle kliniky/rychlosti rozvoje anémie, i malé množství krve může zachránit život
• V urgentním případě transfundujeme ERY inkompatibilní v křížového testu z vitální indikace, dle pravidla:
  • U žen které nebyly těhotné a trasnfundované a mužů kteří nebyli trasnfundovaní máme skoro jistotu že nemají přítomnou allo-protilátku: stačí ABO a RhD kompatibilita
  • U ostatních v případě urgence vyžaduji podrobnější výběr ERY dle shodnosti fenotypu navíc v C,c, E,e, Kell, Kid a S/s
• Vždy biologický in vivo test kompatibility: po premedikaci steroidy, rychle podat 20ml krve a počkat 20 min., zda se nevyskytne rakce…

3. Jaká imunosupresní therapie u život ohrožující hemolýzy?

• metylprednisolon ve vysoké dávce (2x 0,5-1,0gr/den)
• Plazmaferéza
• IVIG – mají v therapii AIHA pouze krátkodobý efekt, ale v případě urgence mají své opodstatnění. (podávat po PLF)
• další: rituximab, CFA – volejte hematologa

Definice: je pokles počtu destiček. Vzniká nepoměrem mezi novotvorbou a zánikem trombocytů. Příčinou je selhání tvorby destiček v kostní dřeni nebo jejich urychlený zánik.

Klinický obraz: spontánní krvácive projevy až při poklesu pod 30-10×10⁹/l

Laboratorní vyšetření: prodloužena doba krvácivosti, + venostatický test, porušena retrakce koagula, snížená komzumpce protrombinu

Dělení:

Trombocytopenie ze snižené tvorby krevních destiček:

• Trombocytopenie amegakaryocytární
• Trombocytopenie megakaryocytární
• Myelodysplastický syndrom

Trombocytopenie ze zvýšeného zániku krevních destiček:

• Imunní trombycytopenie
• Trombotická trombocytopenická purpura
• Hemolyticko – uremický syndrom
• Heparinem indukovaná trombocytopenie

Trombocytopenie ze snižené tvorby krevních destiček:

1. Trombocytopenie amegakaryocytární
2. Trombocytopenie megakaryocytární
3. Myelodysplastický syndrom

1.TROMBOCYTOPENIE AMEGAKARYOCYTÁRNÍ

Definice: je trombocytopenie ze snížené tvorby krevních destiček (útlum novotvorby). Množství megakaryocytů v kostní dřeni je snížené, nebo úplně chybějí. Útlum býva izolovaný nebo postihuje celou myeloidní řadu.

Dělení:

• Vrozené – vźacné
• Získané (sekundární) – po léčbě myelotoxickýmí látkami, ionizující záření, vírové infekce, infiltrace kostní dřeně nádorem (leukemické buňky, metastáza karcinomu), při pokročilé fibróze kostní dřeni při myeloproliferatívím onemocněním, aplastická anemie

Etiopatogeneze: předpokláda se účast (při idiopatických) imunitnních dějů

Diagnóza: vyšetření kostní dřeně

Klinický obraz: spontánní krvácive projevy: až při poklesu pod 30-10×10⁹/l

Terapie:

• Sekundární příčiny – terapie primárního onemocnění, nebo odstraněnní vyvolávajícího agens
• Část reaguje na imunosupresivní terapii
• Může být indikováná alogenní transplantace kostní dřeně
• Symptomatická léčba: inhibitory fibrinolýzy (PAMBA, EACA)
• Převody krevních destiček

2.TROMBOBYTOPENIE MEGAKARYOCYTÁRNÍ

Definice: je trombocytopenie ze snížené tvorby krevních destiček. V kostní dřeni je normálný nebo zvýšený počet megakaryocytů ale vykazují různé tvarové odchylky.

Patří sem:

• Trombocytopenie u megaloblastových anémií
• Paroxysmální noční hemoglobinurie
• Myelodysplastický syndrom

Trombocytopenie ze zvýšeného zániku krevních destiček:

1. Imunní trombycytopenie
2. Trombotická trombocytopenická purpura
3. Hemolyticko-uremický syndrom
4. Heparinem indukovaná trombocytopenie

TROMBOTICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA

Definice: je trombocytopenie ze zvýšeného zániku trombocytů s klasickým klinickým obrazem zahrnujícím pentádu: hemolytickou anémii, trombocytopenii s krvácivými projevy, s neurologickou symptomatológií a centrálními febriliemi a ďalším orgánovým postižením hlavně ledviny. Je často poddiagnostikovaná, bez terapie umírá 90% pacientů.

Epidemiológie: 3 – 7/1 milion/rok,  průměrný věk při záchytu 35 let

Etiopatogeneze:

Etiologie: deficit metaloproteinázy: ADAMTS13, v důsledku autoprotilátek

Patogeneze: v normálních hemostatických poměrech multimery vWF adherují na endotel cévní stěny a trombocyty adherující na vWF svým membránovým proteinem GPIb. Aby nedocházelo k dalšímu narůstání trombu jsou multimery vWF štěpeny ADAMTS13. V případě deficitu ADAMTS13, pokračuje akumulace trombocytů, dochází k trombotizaci v mikrocirkulaci, ischemizaci tkání a TTP.

Dělení:

• Familiární: raritní
  • Upshaw-schulman syndrom vznikající mutací ADAMTS13 g.
• Získaná: naprostá většina
  • Idiopatická 40 – 50 %
  • Sekundární: těhotenská/po-porodní, poléková (chinin, chemotherapie, calcineurinové inhibitory), další onemocnění: postinfekční, SLE, autoimunity, malignity

Klinický obraz:

Klasická knižní diagnostická „pentáda“:

• hemolytická anémie
• trombocytopenie
• neurologické symptomy
• renální postižení (mírné – proteinurie, hematurie)
• horečky

• Přítomny všechny symptomy najdeme u cca 5% pacientů
• Jedná se o závažný a průdký průběh: pacient je ohrožen ischemizací a krvácením do CNS

Další klinické symptomy:

• Gastrointestinální symptomy (69 % pacientů): bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem
• Neurologické symptomy (66 % pacientů):
  • velké (iktus, křeče, koma) 35%
  • malé (zmatenost, bolesti hlavy) 31%
• Slabost (63 % pacientů)
• Krvácivé projevy, hematurie, purpura (54 % pacientů)
• Dušnost (29 % pacientů)
• Horečka (23 % pacientů)
• Bolesti na hrudi (22 % pacientů)

Diagnóza:

Je vysoce suspektní pokud je přítomna:

• mikroangiopatická hemolytická anémie
• trombocytopenie (většinou < 40 tisíc, průměr 16 tisíc)
• +/- renální postižení
• +/- neurologická symptomatologie e) Možno vyloučit jinou příčinu trombotické mikroangiopathie (TMA)

a) mikroangiopatická hemolytická anémie:

• Negativní Coombsův test
• ↑ bilirubin
• ↑ LDH
• ↓ haptoglobin
• ↑ počet schistocytů
• (běžná laborantka i o službě v nátěru odečte zvýšený počet schistocytů a zároveň vyloučí shluky trombocytů při EDTA – pseudotrombocytopenii)

Coombsův test (antiglobulinový test, AGT) slouží k testování přítomnosti protilátek proti erytrocytům. Rozlišujeme 2 varianty Coombsova testu:

1. Coombsův test přímý slouží k diagnostice hemolytických anémií  způsobených antierytrocytárními protilátkami. Pomocí protilátek proti antierytrocytárním protilátkám testujeme přítomnost těchto antierytrocytárních protilátek na membráně erytrocytu.

2. Coombsův test nepřímý slouží k detekci antierytrocytárních protilátek v krevní plazmě u pacientů po opakovaných krevních transfúzích. Pomocí protilátek proti antierytrocytárním protilátkám testujeme přítomnost antierytrocytárních protilátek v krevní plazmě.

Diferenciální diagnóza:

• Maligní hypertenze – může způsobit mikroangiopatickou hemolytickou anémii, trombocytopenii, renální selhání i neurologické symptomy.
• Systémová infekce – septikémie jakékoliv etiologie (bakterie, plísně, viry) může vyvolat trombocytopenii a mikroangiopathickou hemolytickou anémii. Dif.dg. horečky, zimnice, plicní infiltráty nejsou u TTP časté.
• Systémová malignita – může způsobit trombocytopenii i anémii. Dif.dg. postižení jater nebo plic je raritní u TTP. Početní změny v leukocytech (nahoru/dolu) ozřejmí mikroskopický diferenciál z nátěru event. punkce KD.
• Preeklampsie/HELLP syndrom – může vyvolat trombocytopenii, mikroangiopathickou hemolytickou anémii, renální selhání i mírné neurologické příznaky.

Terapie:

1. Výměnná plazmaferéza (PLF)

• dochází k substituci ADAMTS13 a zároveň odstranění autoprotilátek inhibujících její aktivitu
• 1x denně, 1-1,5x plazmatického objemu pacienta
• náhradním roztokem je čerstvě zmražená plazma

2. Čerstvě zmražená plazma (pouze) pokud není PLF dostupná ihned, je akceptovatelné její podání jako bridge k PLF

• v dávce 30-50 ml/kg/den.

3. Transfuze trombocytů:

• dogma, že substituce trombocyty je absolutně kontraindikována, již neplatí
• při závažném krvácení se trombocyty substituují
• při přípravě na invazivní výkon (například dialyzační kanyla) trombocyty profylakticky nepodávám, ale jsou v rezervě na TO k okamžitému podání v případě komplikací
•  profylakticky trombocyty nepodám i při velmi nízké hodnotě

4. Kortikosteroidy (inhibice tvorby autoprotilátek proti ADAMTS13)

• Nejednoznačná doporučení dávkování, ale pacienti v dobré kondici bez neurologických symptomů:
  • Prednison 1mg/kg/den p.os.
• Pacienti akutně nemocní:
  • Methylprednisolon 2mg/kg/den iv., ve 2 dávkách
• U pacientů s podezřením/potvrzení na E.Coli enteritidu/infekci steroidy neindikovány.
  • V praxi – zahájíme léčbu jako idiopatickou TTP a po několika dnech a určení dg. E.Coli TTP-HUS se kortikoidy detrahují

Hodnocení léčebné odpovědi:

• Dle hodnot trombocytů:
  • vzestup očekáváme 2 – 3 den PLF
  • normalizace dosáhneme za cca 1 týden
  • společně se vzestupem Trombocytů, klesá bilirubin, LDH a schistocyty
• Zlepšení neurologických symptomů může být i prvním příznakem terapeutické odpovědi, plná reverzibilita neurologického deficitu je pravděpodobná
• Korekce anémie je významně pomalejší než u trombocytů
• Korekce renálního selhání také pomalejší, úplná recovery není jistá

Postup po dosažení remise:

• Pokud jsou 2 dny stabilní trombocyty >150 tisíc:
  • prodloužím interval PLF na obden, cca na 1 týden
  • redukce steroidu
• Pokud je počet trombocytů stabilní cca 1 týden od zahájení redukce léčby:
  • pacient je k překladu na standardní oddělení
  • zde ukončujeme PLF, CŽK EX
  • převádím na steroidy p.os., jejich další redukce pomalejší á 1 týden

Refrakterní k 1. linii

1. po 4 – 7 dnech plné terapie bez vzestupu trombocytů
2. po přechodném zvýšení Trombocytů opět dochází k poklesu často s novými neurologickými symptomy

Intenzifikace terapie:

• Metylprednisolon 1000mg/den na 3 dny
• Výměnná PLF 2xdenně
• Rituximab 375mg/qm 1xtýdně, 4 dávky

Další možnosti:

• Imunoabsorbce na Stafylokokových A kolonách
• Posílení imunosuprese: CFA, vincristine, CSA

Prognóza:

• Závažnost správné diagnostiky a terapie TTP vyplývá ze skutečnosti, že mortaliza neléčených pacientů je 90%
• V současnosti docilujeme ČR v 75 – 85 % léčených případů
• Celkově dochází k cca 35% k relapsu v 5ti letech s nejvyšším rizikem relapsu 1. rok po ukončení terapie.
• Polékové, těhotenské TTP většinou nerelabují

HEPARINEM INDUKOVANÁ TROMBOCYTOPENIE

(HIT)

Heparinem indukovaná trombocytopenie I. typu:

• pokles trombocytů, nikdy pod 100×10⁹/l
• neimuními mechanismy, zcela benigní průběh, sama odezní
• 10 – 30 % pacientů dostávajících heparin
• většinou 4 den podávání heparinu
• nevyžaduje léčbu, heparin se neukončuje

Heparinem indukovaná trombocytopenie II. typu: je klinicko – patologický syndrom definovaný:

1. trombocytopenií
2. +/- trombozou
3. v jasné časové souvislosti s podáním heparinu
4. způsobený přítomností HIT protilátek

Etiopatogeneze:

HIT II. typu:  je imunního původu

• Heparin se váže na destičkový PF4 = deštičkový faktor 4 → komplex PF4/heparin může být rozeznán jako cizorodý antigen a dojde ke tvorbě autoprotilátek: anti-PF4 /heparin complex IgG (HIT-Ab)
• HIT – protilátky způsobí:
  • trombocytopenii
  • další aktivací trombocytů a monocytů se zvýšenou produkcí tkáňového faktoru, je paradoxně při současné trombocytopenii významně zvýšená incidence trombózy

Epidemiologie:

• Vytvoření a detekce HIT – protilátek:
  • U pacientů dostávajících heparin není podmínkou rozvoje klinické HIT:
    • kardiologický pacient: 2 – 5 % HIT – Ab
    • ortopedická operace: 15 – 30 %
    • kardiochirurgické výkony: 30 – 70 %
• Incidence klinické HIT je výrazně nižší:
  • UFH (nefrakciovaný heparin): 1 – 5 %
  • LMWH (nizkomolekulární hepariny): 1 %
  • Kardiochirurgie: 2,4 %
  • ICU celkově: 2%

Dávkování heparinu:

• i profylaktické dávkování zvyšuje riziko tvorby HIT – Ab
• klinická manifestace HIT je častější u heparinu v terapeutickém dávkování

Diagnóza:

1. Trombocytopenie:

• První projev HIT (85% pacientů): je pokles trombocytů pod 150 tisíc nebo o 50% vstupní hodnoty → typicky poklesnou na hodnoty 40 – 80tisíc → pouze u 5 – 10 % pacientů poklesnou pod < 20 tisíc
• Zvláště u těžké trombocytopenie musíme pátrat po dalších možných příčinách!

2. Doba vzniku trombocytopenie:

• Typický průběh: 5 – 10 dní po zahájení heparinu
• „rapid onset“ HIT: v průběhu 24 hodin od zahájení heparinu, v důsledku již přítomných HIT – Ab u pacientů, kteří dostávali heparinu v posledních 100 dnech. Možné alergické projevy zimnice, třesavka, horečka

3. Trombotické komplikace:

• u 30 – 70 % HIT jsou přítomné trombotické komplikace
• !!! v případě vzniku trombózy po zahájení plné heparinizace, nelze vyloučit HIT, i když nedošlo k poklesu trombocytů
• až 40% trombóz vzniká 3 dni před vznikem trombocytopenie

4. Další komplikace:

• i při poklesu trombocytů < 20 tisíc, riziko závažného krvácení je nízké
• u 10 – 20 % pacientů se průměrně 8. den po nasazení heparinu vytváření kožní léze, od erytému po nekrózu

5. Laboratorní diagnóza: ELISA IgG – HIT – Ab  

• Negativní – vylučuje HIT
• Positivní (viz. výše) – nepotvrzuje diagnózu, nutno v kontextu klinické manifestace a laboratorních nálezů

Diferenciální diagnóza trombocytopenie:

• DIC
• Septické a infekční stavy
• Pseudotrombocytopenie (EDTA)
• Léky indukovaná trombocytopenie: NSA, ticlopidin, antibiotika, trombolýza, imunosuprese a chemotherapie (CFA, AZA, MTX…, časový odstup!)
• Masivní transfuze
• Masivní tekutinová resuscitace
• ITP – jaterní selhání, hypersplenismus
• Antifosfolipidový syndrom, SLE

Terapie:

1. Obecně:

• Ukončit léčbu heparinem, vyloučit přítomnost heparinových zátek, heparin-coated katétrů nebo filtrů
• Pokud není závažné krvácení, profylaktické podání trombokoncentrátů je nevhodné, zvyšuje riziko trombotických komplikací a vzestup počtu trombocytů je mizivý
• Použití antagonistů vitaminu K je kontraindikované – výrazné zvýšení rizika trombózy (rychlý pokles proteinu C, versus delší poločas ff.II,VII,IX,X)

2. Zahájení alternativní antikoagulační terapie:

• Přímé inhibitory trombinu:
  • Lepirudin (REFLUDAN 20mg, i.v., Avensis)
    • Monitorace účinku: 1,5 – 2,0 x norma aPTT, nástup účinku do 15 minut, poločas 1 – 2 hodiny, neni antidotum
    • Dávkování: 0,4 mg/kg bolus, následuje kont. 0,15/kg/hod
    • Metabolizován ledvinami – nutná úprava dávky
  • Dabigatram (PRADAXA tbl.)
    • Nástup účinku do 2 hodin, dávkování 2xd
    • Nemá antidotum
• Nepřímé inhibitory faktoru Xa:
  • Fondaparinox (ARIXTRA, 2,5mg, s.c.,)
    • Byť se jedná o heparinový analog, jeho vazba na destičkový faktor PF4 je minimální = minimální riziko zkřížené reakce u HIT
    • Dávkování 2,5 mg 1xd s.c.
    • Monitorace účinku – antiXa
    • Vylučován ledvinami, může se kumulovat

Definice: trombofilie (synonymum hyperkoagulační stav) znamená zvýšenou dispozici k tvorbě trombů v cévním systémů, která předchází vlastnímu procesu trombogeneze.

Epidemiologie: výskyt se zvyšuje s věkem >60let

Etiopatogeneze:

Etiologie: multifaktoriální jehož riziko se zvyšuje přítomností různých faktorů: podnět + trombofilie = trombus

Podněty – operace, imobilita, gravidita, kombinovaná p.o. antikoncepce, dehydratace, nádory…

Dělení:

Dedičné:  

1. zvýšení hladiny koagulačních faktorů
2. dysfunkce přirozených inhibitorů koagulace
3. selhání fibrinolýzy
4. metabolické poruchy- Lp(a), MTHFR
5. jiné

1) Zvýšené hladiny koagulačních faktorů:

• Mutace protrombinu:
  • vyvoláva ↑produkci protrombinu=hladina >FII 130%
  • výskyt 1-2% v populaci, u ŽT 6%
  • riziko vzniku ŽT se zvyšuje 2-3x
• Faktor VIII > 150 %
  • porucha kontroly translace mRNA? nebo vliv vyššího věku ? zánět ?
  • výskyt 11 % v populaci, u ŽT 25%
  • riziko vzniku ŽT se zvyšuje 6x
  • klinicky je významná rekurence ŽT (27% po vysazení antikoagulancií za 2 roky léčby)
• Zvýšene hladiny fibrinogenu: Fibrinogen > 4 g/ l
  • mutace G 455-A genu pro beta řetezec
  • (nebo vyšší věk , jedná se také o protein akutní fáze)

2)Dysfunkce přirozených inhibitorů koagulace:

• Přirozené inhibitory koagulace:
  • Antitrombin: antiproteáza, odpovídá za inhibici vytvořeného trombinu a Faktoru Xa
  • Protein C a Protein S – inhibují akcelerátory koagulace F V a a F VIIIa

• Deficit antitrombinu:
  • riziko ŽT zvyšuje 10x
  • výskyt v populaci 0,02 % , u ŽT v 1%
  • snížení v graviditě, estrogeny, při dysfunkci jater, nefrotickém syndromu, sepsi
  • zjištěno 92 různých mutací
• Deficit proteinu C:
  • je již známo 160 mutací genu PC
  • při deficitu PC je riziko ŽT 10x vyšší
  • v populaci se vyskytuje v 0,2–0,4 % osob, je zjistitelný u 3 % se ŽT
  • pozor při léčbě warfarinem (PC je závislý na vitaminu K)-kumarinová nekróza
• Rezistence na aktivovaný protein C:
  • je způsobena mutací genu pro F V: bodovou mutací FV Leiden se záměnou argininu za glutamin
  • výskyt heterozygotů v populaci 8,7%
  • homozygot 1:5000, výskyt u osob s ŽT 20-40%,
  • riziko vzniku ŽT zvyšuje 2-3x,(homozyg.80x)
• Deficit proteinu S:
  • deficit PS je nalézán asi u 1–5 % ŽT,
  • zvyšuje 5-10x riziko ŽT
  • volný PS se snižuje při zánětu ( vázán na C4BP), po estrogenech (gravidita,OC)
  • je závislý na vitaminu K
  • má vyšší afinitu k C4BP

3)Dysfunkce fibrinolýzy:

• Zvýšení inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1:
  • polymorfismus PAI-1: 4G/4G, je spojen se zvýšením hladiny PAI-1 a  potlačením fibrinolytické aktivity
  • PAI – 1 je proteinem akutní fáze , zvyšuje se v těhotenství, u obesních osob s DM 2.typu

4)Metabolické poruchy:

• Hyperhomocysteinemie:
  • způsobená homozygotní mutací termolabilní MTHFR C677 T, výskyt T/T 20% v populaci
  • klinicky nízké riziko ŽT, narůst s karencí kyseliny listové – staří lidé, gravidita
  • zvýšení tHcy >15 μmol/L: zátěž endotelu (PAI-1↑,TF↑,TFPI↓ )
  • riziko ICHS, defektu vývoje neurální trubice

Prevalence u pacientu s trombózou:

• APC rezistence (Faktor V Leiden): 12 – 40%
• Mutace protrombinu G20210A: 6 – 18%
• Deficit antitrombinu III, PC, PS: 5 – 15%
• Hyperhomocysteinémie: 10 – 20%
• Antifosfolipidový syndrom: 5 – 10%

Získané trombolfilie:

• obecná rizika – vyšší věk, obezita, nehybnost, komprese cév
• zánět (infekce, sterilní trauma a nekróza)
• antifosfolipidový syndrom ( SLE )
• jiné: rakovina, varixy, aneurysma, exogenní estrogeny, patologické těhotenství, trauma, operace, sádrová fixace, dlouhé cestování

Antifosfolipidový syndrom:

• autoimunní onemocnění – protilátky proti fosfolipidum
• výskyt u nemocných s reumatickými chorobami pojiva (SLE)
• v těhotenství se AF syndrom většinou poprvé manifestuje jako příčina potratu

Ph negatívní (Ph-)

Definice: je chronické myeloproliferatívní onemocnění, charakterizované zvýšenou produkci erytrocytů.

Epidemiologie: 0,7 – 2,6 /100.000, ↑ stoupa s věkem, 60let

Etiopatogeneze:

Etiologie: mutace genu JAK2 (Janus 2 kináza)

Patogeneze: mutace vede ke kontinuální stimulaci erytropoézy

Klinický obraz:

• Cirkulační poruchy ze zvýšené viskozity krve:
  • Průtok krve mozkem – bolest hlavy, závratě, poruchy zraku, parestezie
  • Trombotické příhody (20%) – trombózy DK i HK, embolie plicní, obliterace koronárního řečiště – kardiovaskulární symptomy (vysoké počty trombo-krvácení)
• Celkově: slabost, svědění kůže (po koupeli), pletora kůže, vyšší TK, splenomegalie (70%), hepatosplenomegalie (40%)

Průběh nemoci: 3 fáze

1. Pre-polycytemická fáze: mírna erytrocytóza
2. Rozvinutá polycytemická fáze: signifikantní zmnožení krevní masy
3. Post-polycytemická fáze: rozvoj myelofibrózy, pancytopenie s přítomnosti mladších forem granulocytární a erytroidní řady v krvi, výrazná splenomegalie, extramedulární hematopoéza

• Terminální stadium: může přejít do akútní leukemie

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření
• Laboratorní vyšetření:
  • Krevní obraz:
    • ↑Hb ( > 185g/l u mužů, > 165g/l ženy)
    • leukocytóza ( >10 – 12×10⁹/l)
    • normální /↑ trombocyty
    • zvýšen erytrocitární a celkový volum
    • ↓EPO
  • Kostní dřeň: hypercelulární s proliferací všech tří řad, přechod do fibrózy
  • Průkaz JAK2
  • trepanobiopsie
• Zobrazovací metody:
  • USG: splenomegalie

Diferenciální diagnóza:

• Nepravé polycytemie: ztráta tekutin, ↑TK, diuretika, choroby ledvin, alkohol
• Sekundární polycytemie: fiziologické reakce erytropoézy na hypoxii, nadproduke EPO
• Hypoxie: choroby plic, cyanotické srdeční vady, arterio-venózní zkraty, methemoglobinémie, karboxyhemogloobinemie, ve vysokých výškách

Terapie:

• Cíl léčby – ovlivnit rizika trombotických a krvácivých komplikací a symptomů
• První linie léčby: venepunkce/nebo/erytrocytaferéza a antiagregační terapie ASA (kyselina acetylsalicylová) 50 – 100 mg/den, trvalá při anamnéze plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy
• Cytoredukční léčba: interferon alfa (INF – α), ev. hydroxyurea u starších pacientů (> 65 let), při výrazné trombocytémii ev. přidat anagrelid
• Druhá linie léčby: ruxolitinib (selektívní inhibitor JAK1+2 kináz)
• Alogenní transplantace: kurativní možnost léčby (s rizikem, proto až ve stadiu počínající postpolycytemické myelofibrózy)

Ph negatívní (Ph-)

Definice: je chronické myeloproliferatívní onemocnění postihující primárně megakaryocytární řadu charaktizováno trombocytózou ( > 450×10⁹/l) se zvýšeným počtem megakaryocytů v kostní dřeni a se zvýšeným sklonem k trombotickým či krvácivým projevům.

Epidemiologie: 0,6 – 2,5/100.000/rok

Etiopatogeneze:

Etiologie: neznáma, 50% mutace JAK2 genu

Klinický obraz:

• 30% pacientů bez příznaků
• krvácivé projevy: epistaxe, krvácení do GIT
• trombotické projevy: okluze postihuje periferní řečiště s ischemickými atakami v akrech (prsty rukou/nohou), parestézie, vzácně rozvoj gangrény
• Mikrovaskulární symptomy: přechodné poruchy vizu, závratě, bolesti hlavy
• může vzácně přejít do myelofibrózy ale NIKDY do akutní leukemie

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
  • slezina: 1/3 mírně zvětšena
• Laboratorní vyšetření:
  • Krevní obraz:
    • trombocytóza (>450×10⁹/l)
    • leukocytóza mírná (15×10⁹/l)
    • Hb (hemoglobin) v normě
    • leukoerytroblasty nejsou přítomny
  • Vyšetření JAK2 (odlíšení od reaktívní trombocytózy)

WHO dg. kriteria:  Nutno splnit všechna 4 kriteria

1. trombocyty trvale ≥ 450×10⁹/l
2. histopatologický obraz KD
3. nesplnění kriterií PV, MF, CML, MDS
4. přítomnost JAK2 V617F nebo jiného klon.markeru.

Diferenciální diagnóza: reaktívní tromcotytemie (chronické záněty, malignity polytraumata, při krvácení, po operaci)

Terapie:

• Hlavní cíl – snížit rizika trombotických a krvácivých komplikací a mikrovaskulárních symptomů
• Rychlý efekt má trombocytaferéza
• Rizikové faktory pro vznik trombózy: věk, počet trombocytů, přítomnost dalších trombofilních faktorů, kouření, obezita, hormonální antikoncepce; mutace JAK2 genu
• Při venózní TEN – celoživotní antikoagulační terapie 
• Trombocyty: do 1000×10⁹/l: kyselina acetylsalicylová či IFN – α
• Trombocyty: > 1500×10⁹/l: hydroxyurea či opakovaně trombocytoferéza

Prognóza přežití – většinou nekrátí život pacienta, léčba celoživotní

Ph negatívní (Ph-)

Definice: je klonální myeloproliferatívní onemocnění s postupnou náhradou krvetvorby v kostní dřeni fibrózní tkání a proliferací krvetvorné tkáně v extramedulární lokalizaci.

Epidemiologie: 0,5 – 1,5 /100.000 obyvatel

Etiopatogeneze:

Etiologie: ozáření, benzen

Patogeneze: postupná fibróza kostní dřeně → anémie, trombocytopenie (petechie), granulocytopenie (zřídka)

Klinický obraz: 30% diagnóz náhodně

• Prefibrotická fáze (různě dlouho):
  • hypercelulární kostní dřeň, minimální fibróza
  • bez klinických příznaků nebo neurčité příznaky: slabost, hubnutí, noční poty, únava, periferní edémy

• Fibroticka fáze:
  • výrazná fibróza až osteoskleróza kostní dřene, leuko-erytroblastóza v periferní krvi
  • projevy cytopenie, hepatosplenomegalie, trombembolie, portální hypertenze, ascites, splenomegalie často až do malé pánve (časté infarkty), pocity plnosti břicha, plynatost, poruchy pasáže, dušnost

• Při progresi: teploty, kachektizace, bolesti v levém podžebří ze splenomegalie s extramedulární hematopoezou, infekční komplikace, selhání hematopoezy, u 20% nemocných rozvoj akutní leukemie

• Akútní myelofibróza: tězká pancytopenie, progresívni fibróza dřeně, chybění splenomegalie, a nepříznivá prognóza

• Celkové příznaky: ↓váhy, únava, noční pocení, subfebrilie, svědení kůže, dnavé potíže

Diagnóza:

Prefibrotická fáze:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
  • mírna splenomegalie
  • bez výraznejších celkových přiznaků

• Laboratorní vyšetření:
  • Krevní obraz:
    • mírná leukocytóza
    • trombocytopenie
    • lehká anémie (neklesá pod 100g/l)
    • nejsou vyplaveny mladší formy erytroidní a granulocytární řady

Fibrotická fáze:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
  • výrazná splenomegalie a hepatomegalie (portální hypertenze a ascites)
• Laboratorní vyšetření:
  • Krevní obraz:
    • pancytopenie s leukoerytroblastickou reakcí a přítomnosti slzičkovitých ERY

Z přednášky:

Diagnóza: splnění 3 hlavních a 2 vedlejších kritérií

Hlavní kriteria:

1. Atypická hyperplazie megakaryocytů a retikulinová nebo kolagenní fibróza nebo atypie megakaryocytů a hypercelularita KD s myelodiní metaplazií a erytroidní hypoplazií
2. JAK2V617F  nebo jiný klonální marker, není-li pak vyloučit sekundární MF (nádorové onemocnění)
3. vyloučení  PV, CML, MDS, další MPO

Vedlejší kritéria:

1. leukoerytroblastóza
2. anemie
3. ↑LDH
4. splenomegalie palpačně

Diferenciální diagnóza:

• Jiná myeloproliferatívní nemoci:
  • CML
  • MDS s fibrózou
  • Esenciální trombocytemie, primární polycytemie
• Leukemie
• Metastázy karcinomu do dřeně

Terapie:

• Kuratívni: alogenní transplantace krvetvorných buněk  (mladší pacienti)
• Paliativní:
  • V počateční fázi: cytoredukční léčba:
    • hydroxyurea nebo interferon – α
  • V cytopenické fázi:
    • substituce erytrocytární masou a destičkovými koncentráty
    • splenektomie
    • ozáření sleziny
    • podávaní androgenů a EPO při anemií
    • Inhibitor angiogeneze (thalidomid)
• Nový přístup: možnost podat inhibitor JAK (ruxolitinib)

Prognóza: medián 5 let, mladší pod 55 let medián 10 let

Přičina úmrtí: selhání normální krvetvorby, infekce, transformace do akútní leukemie, krvácivé nebo trombotické komplikace, komplikace portální hypertenze, srdeční selhání

Ph pozitívní (Ph+)

Definice: je klonální myeloproliferativní nádorové onemocnění postihující hemopoetickú pluripotentní kmeňovú buňku. S charakteristickou cytogenetickou změnou t(9,22) Ph chromozom (filadelfský chromozom).

Epidemiologie:

• leukémia dospělých,↑muži, nad 50let
• 15% všech leukemií
• 1-2/100.000 obyvatel , ↑↑ s věkem
• 20 – 25% leukemií v dospělosti
• 3 – 5% v dětství (vzácně)

Etiopatogeneze:

Etiologie: ionizujíci záření s latenci 4 – 11let, benzen

Patogeneze: filadelfský chromozom → translokace 9/22 → přesun c-ABL (tyrozinkináza) z 9 na 22 chromozom ku BCR = vzniká fúzní gen BCR-ABL (tyrozinkináza) → ↑aktivita tyrozinkinázi, zástava maturace, autonomia proliferace, neschopnosť apoptózy

Ph chromozom → způsobuje instabilitu myeloidních buněk → ďalší mutace → nové klony → blastická transformace

Klinický obraz: 3fáze: chronická, akcelerovaná, blastický zvrat

Chronická fáze: mírne, neurčité obtíže

• Krevní obraz: leukocytóza, až 30% dg. náhodně
• První příznaky: únava, bolest kloubů, svalů, subfebrilie, pocit tlaku pod levým obloukem žeberním (splenomegalie), bolest (mechanické zvětšovaním, napínaní pouzdra), noční pocení, nechutenství, hubnutí, hepatomegalie…

Akcelerovaná fáze: nádorové kmeňové buňky se stávají agresivnějšími a zvyšují rychlost proliferace, ztráci citlivost na léčbu

Blastický zvrat:

• Rozlišujeme 2 blastické zvraty: myeloidní /lymfoidní
• Krevní obraz: rozvinutá akutní leukemie
• Příznaky: teploty, infekční komplikace, bolesti v kostech, významně unavený v souvislosti s anémii, krvácení + trombocytopenie, splenomegalie
• Kostní dřeň: hyperplastická (↑granulocytů – všetky stadia, erytropoéza ↓↓)

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
  • Fyzikální vyšetření: splenomegalie (značného rozsahu: může zasahovat až do malé pánve), hepatomegalie (mírná až střední)
• Laboratorní vyšetření:  
  • Krevní obraz s diferenciálem:
  • Chronická fáze:
    • leukocytóza (50 – 250×10⁹/l) s posunem doleva (v diferenciálu najdeme všechny vývojové dif. řady granulocytů)
    • trombocytóza (u části nemocných)
    • eosinofilie + bazofilie
    • anémie – mírna
    • blasty málo < 2%
  • Akcelerovaná fáze + blastický zvrat:
    • blasty 10 – 19%
    • těžká anemie
    • trombocytopenie
  • Aspirát kostní dřeně:
    • morfologické vyšetření kostní dřeně: myelogram
    • cytogenetické (klasická, FISH)
    • popř. cytochemické, cytoflowmetrické (FCM)
  • Trepanobiopsie (histologické vyšetření KD)
  • PCR – potvrzení přítomnosti fúzního genu BCR-ABL
  • Biochemické parametry včetně kyseliny močové, beta2mikroglobulinu, LDH, minerálů
• Zobrazovací metody:
  • UZ břicha se změřením na slezinu, játra (staging choroby)

Diferenciální diagnóza:

• Jiná myeloproliferatívní nemoci:
  • Polycythaemia vera
  • Esenciální trombocytemie
  • Idiopatická myelofibróza
• Reaktivní leukocytóza: infekce, hemolýza, krvácení, malignity
• Akútní leukemie
• Leukemoidní reakce: vyplavení do krve větší množství granulocytů/prekurzorů

Terapie:

• 1.linie léčby: inhibitor tyrozinové kinázy (TKI)
  • 1.generace TKI – imatinib: iniciální dávka 400mg/den (Glivec), terapie je doživotní  
  • když jsou pacienti rezistentní na imatinib, nebo nereagují na ni podáme 2. generace TKI
    • 2.generace: dasatinib (Sprycel), nilotinib (Tasigna), bosutinib (Busilvex)
    • 3.generace: ponatinib (Iclusig)
• Jediná kurativní terapie: alogenní transplantace kmeňových buněk (mladší pacienti)
  • indikace ak selhá 1.linie léčby TKI léky