Autor Barbora Majerová

Definice: jedná se o spuštěnou koagulaci, která následně, vyčerpáním  koagulačních faktorů, způsobuje zvýšenou kvácivost. Vznikají mnohočetné tromby v mikrocirkulaci s možností ischemického postižení tkání, tak i spotřebu koagulačních faktorů. Spotřeba koagulačních faktorů a druhotně aktivovaná fibrinolýza rozpoušti mikrotromby a působí reparativně ale taky prohlubuje krvácivý stav.

Definice (wikisripta): je získaný stav vyznačující se patologicky zvýšenou koagulační aktivitou s tvorbou trombů v periferní cirkulaci a postupným vyčerpáním koagulačních faktorů, který následně vede k zvýšení krvácivosti. Vyskytuje se jak v akutní tak i v chronické formě.

Je syndrom, který vzniká při jiném základním onemocnění.

Etiopatogeneze:

Etiologie:

• generalizované infekce (sepse): bakterie, viry, rickettsie
• komplikace těhotenství a porodu: septický potrat, embolizace plodové vody, mŕtvy plod, abrupce placenty, eklampsie, HELLP syndrom
• nádory: generalizované karcinomy (plíce, prostata, GIT), leukemie
• chirurgie: popáleniny, polytraumata, neurotrauma
• imunopatologické stavy: anafylaktické reakce, hemolytické potransfúzní reakce, vaskulitidy
• revmatologické onemocnění
• šokové stavy (poruchy mikrocirkulace)
• těžké selhání jater
• vystavení cirkulující krve cizorodým materiálům (mimotělní oběh)

Patogeneze: spuštěna koagulace, která následně vyčerpáním koagulačních faktorů, způsobuje zvýšenou krvácivost, koagulační proces je iniciován a nedostatečně kontrolován na mnoha místech v cévním řečišti

• Začátek DIC spočíva v aktivaci faktoru VII tkáňovým faktorem, který je patologicky přítomen uvnitř cévního systému a v krvi:
  • Zdrojem tkáňového faktoru uvnitř krve mohou být:
    • Buňky z jiných tkání než z krve, které se dostanou do krve např. během porodu, rozsáhlých poraněních, při operacích
    • Patologické krevní buňky při myelo- a lymfoproliferatívních chorobách
    • Aktivované endotelie a monocyty (endotoxinem, systémovým zánětem) které mohou začít exprimovat ve své membráně tkáňový faktor
    • Uvolněný z hemolytických erytrocytů
• Při DIC se kombinuje defekt koagulace (nízka koncentrace fibrinogenu a ostatních koagulačních faktorů) s defektem primární hemostázy (trombocytopenie) → dochází ke krvácení z dásní (do GIT), hematurie, epistaxe, hematomy, krvácejí operační rány, vpichy po injekcích, může dojít ke krvácení do vnitřních orgánů a do CNS
• Současně s koagulaci je aktivována aj fibrinolýza → v krvi se významně zvyšuje koncentrace degradačních produktů fibrinu (fibrin degradation products – FDP) k nimž patří i D-dimer. Koncentrace fibrinogenu je významně snížena

Klinický obraz:

• Fáze latentní: laboratorní nález
• Fáze manifestní: klinické projevy
• Akútně: spíše krvácení
• Chronicky: spíše organové ischemie

• Lehká forma: petechie, nebo krvácení v míste vpichů
• Těžká forma: rozsáhle sugilace na kuži, neztišitelné krvácení do sliznic, operačních ran, u žen metroragie

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
• Laboratorní vyšetření:
  • aPTT + Quick + TT = prodlouženy
  • ↓klesá fibrinogen
  • ↓ klesají trombocyty (trombocytopenie)
  • ↑stoupa  FDP a D-dimery (norma 0 – 180)
  • etanolový gelifikační test je pozitívní
• V úvodu DIC: můžeme přechodně zastihnout zkácený koagulační čas aPTT (kompenzovaná fáze) → pak dochází k jeho prodloužení spolu s Quickovým testem, trombínovým časem (TT), klesá počet trombocytů a klesá hladina fibrinogenu (fáze dekompenzovaná).

Diferenciální diagnóza: primární hyperfibrinolýza, poruchy hemostázy u jaterních onemocnění (testy na solubilní komplexy a D-dimery jsou u těchto stavů však negatívní)

Terapie:

• závisí na stupni poruchy a povaze základního onemocnění
• terapie musí být zaměřena na základní chorobný proces, jeho zvladnutí často dojdou ke spontánní úpravě hemostatických poměru
• při riziku vykrvácení: koncentráty trombocytů, mražené plazmy jako zdroj koagulačních faktorů a ATIII, možné použít i koncentráty fibrinogenu

Preleukemie

Dřeňový útlum

Definice: je klonální porucha krvetvorby. V časné fázi obraz buněčně bohaté kostní dřeně se současnou cytopenií v periferní krvi. V pozdní fázi obraz bohaté kostní dřeně s nárůstem počtu myeloblastů – leukemizace procesu.

Epidemiologie: 4,5/100.000,  výskyt stoupa s věkem – ↑ nad 60let

Dělení: WHO klasifikace:

• Myelodysplastický syndrom
• Refrakterní anémie (RA)
• Refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty (RARS)
• Refrakterní cytopenie s dysplasií ve více řadách (RCMD)
• Refrakterní anémie se zmnožením blastů (RAEB):
  • RAEB I. ( < 10% blastů)
  • RAEB II. ( > 10% blastů)
• 5q – syndrom (izolovaná delece 5q)
• Myelodysplastický syndrom neklasifikovaný

Etiopatogeneze:

Patogeneze:

NOXA (virus, toxin, onkoprotein) → poškození kmeňové krvetvorné buňky → vznik mutace → možnost vzniku patologického klonu buněk z poškozené kmeňové krvetvorné buňky → RŮSTOVÁ VÝHODA KLONU → možnost postupného nahrazení normální krvetvorby patologickým klonem

OBRANNÁ REAKCE ORGANISMU: za normálních okolností vede k eliminaci poškozené buňky. Abnormální obranná reakce – může vést k nadprodukci cytokinů uplatňujících se v procesu buněčné smrti – apoptosy a v abnormální reakci T lymfocytů, jež může podporovat růst patologického klonu.

MUTACE:

• ONKOGENY :
  • Za normálních okolností nejsou exprimovány v genomu, jejich abnormální exprese v důsledku mutace může vést k aktivaci abnormální metabolické cesty, jež ve svém důsledku může mít pro buňku růstovou výhodu (např. abnormální aktivace tyrosin kinasy → kontinuální stimulace proliferace).
• ANTIONKOGENY /tumor supresorické geny/:
  • Jsou za normálních okolností exprimovány v genomu a uplatňují se ve fyziologických pochodech (např. proces buněčné smrti – apoptosy).
  • Ztráta jejich exprese v důsledku mutace může vést k abnormální proliferaci nezávislé na regulačních faktorech.

1. ČASNÁ FÁZE MDS:
   • Mutace vedoucí ke vzniku patologického klonu vede k poruše reparačních mechanismů buňky a k abnormální imunitní odpovědi → stimulace proliferace časných prekursorů a zvýšená apoptóza zralejších elementů krvetvorby (účinkem některých cytokinů).
   • Obraz buněčně bohaté kostní dřeně se současnou cytopenií v periferní krvi.
2. POZDNÍ FÁZE MDS:
   • Nestabilita genomu (změny karyotypu) vedoucí k přibývání mutací.
   • Zvýšená incidence mutací onkogenů, podporujících abnormální proliferaci a inhibujících fyziologickou diferenciaci časných prekursorů → progresivní nárůst počtu nezralých CD 34+ prekursorů v kostní dřeni náležících k patologickému klonu.
   • Obraz bohaté kostní dřeně s nárůstem počtu myeloblastů – leukemizace procesu.

Klinický obraz: od anemických symptomů přes infekční komplikace až k různě těžkým krvácivým projevům

Diagnóza:

• Periferní krevní obraz : cytopenie (různě vyjádřená v krevních řadách)
• Sternální punkce : aspirace
  • morfologie – dysplastické změny – atypie jádra, nesouběh zrání jádra a cytoplasmy, poruchy granulací a barvitelnosti cytoplasmy, megaloidie), buněčnost, procento blastů
  • cytochemie – barvení na Fe → prstenčité sideroblasty
  • cytogenetika – počet a charakter abnormit karyotypu – nejčastěji abnormity 5,7,8 chromosomu, mnohotné aberace
  • průtoková cytometrie – počet CD34+ prekursorů (nezralé myeloidní prekurzory)
  • kultivace dřeně in vitro, molekulární biologie
• Trepanobiopsie dřeně : buněčnost, topické změny, fibrosa
• Biochemická vyšetření: Fe, feritin, B12, erytropoetin, bilirubin, koagulace, vyšetření CD 55- a CD59- erytrocytů, testy na korpuskulární a extrakorpuskulární hemolysu
• Celkové vyšetření nemocného – k vyloučení sekundárních hematologických změn při onemocnění jiného orgánu

Diferenciální diagnóza:

1. APLASTICKÁ ANÉMIE: hypocelulární dřeň bez dysplastických změn, nejsou přítomny změny karyotypu a cytochemické změny, nejsou přítomny CD 59 erytrocyty, nejsou zmnoženy blasty, není přítomna fibrosa dřeně.

2. PAROXYSMÁLNÍ NOČNÍ HEMOGLOBINURIE: je přítomna intravaskulární hemolysa s hemoglobinurií, jsou přítomny CD 59 a CD 55 erytrocyty, nejsou přítomny změny karyotypu.

3. AKUTNÍ LEUKÉMIE: je přítomno více než 30% blastů (více než 20% blastů dle nové WHO klasifikace), nejsou dysplastické změny (pokud nejde o leukémii přechodem z MDS).

4. MEGALOBLASTOVÉ ANÉMIE:  je nápadná megaloblastová přestavba dřeně bez ďalších dysplastických změn, nejsou přítomny změny karyotypu a cytochemické změny, je přítomen deficit B12, kys. listové, celkové příznaky (glositis, neurologické příznaky), nález v GIT (atrofická gastritis, malabsorpce)

5. SIDEROBLASTICKÉ ANÉMIE: vrozené a získané formy (otrava olovem, některé infekce a léky). Nejsou změny karyotypu, charakteristická anamnesa.

Terapie:

Medzinárodní prognostický systém (IPPS): rozdelí pacientov do 4 skupin podle rizik přechodu do AML podle počtu blastů v dřeni, cytopenii a karyotypu:

1. Nízke riziko → konzervativni terapie
2. Intermediární – 1 → konzervativni terapie
3. Intermediární – 2 → chemoterapie, alotransplantace
4. Vysoké → chemoterapie, transplantace

Konzervativni terapie:

• Podpůrná terapie:
  • transfúze erytrocytů, trombocytů, vitaminů B
  • chelatační terapie při přetížení železem
• Látky inhibující stupeň apoptózy:
  • kortikosteroidy
  • růstové faktory (EPO, G – CSF = granulocyty stimulujíci faktor)
• Imunosupresivní látky: kortikosteroidy + Cyklosporin A
  • prednison 20 – 30mg/den + CS-A 3 mg/kg/den
  • antithymocytární globulin (ATG)
  • lenalidomid (imunomodulační lék): při 5q-syndromů
• Hypometylační látky: 5 – azacytidin, decitabin – reverse vyhasínání funkce diferenciačních genů (p15) → snížení počtu blastů, prodloužení doby do leukemizace procesu
• Chemoterapie:
  • monoterapie: hydroxyurea, cytosin arabinosid
    • nízké dávky: 10 – 40 mg/m2
  • kombinovaná chemoterapie – anthracykliny + cytosin arabinosid
    • standardní dávky: 100 – 200 mg/m2
    • vysoké dávky 2 – 3 g/m2
• Transplantace krvetvorných buněk: allogení od HLA identického příbuzného či nepříbuzného dárce, v současné době jediný kurativní přístup
  • poměrně vysoké riziko komplikací při transplantaci (25 – 40%) – infekce, reakce štěpu proti hostiteli

Mladši nemocní s pokročilým MDS → kombinovaná chemoterapie (jako u AML) a následně alogenní transplatace

PLAZMOCYTOM

Defincie: je nádorové onemocnění vycházející z plazmatických buněk.

Dedinice (přednáška): je klonální proliferace plazmatických buněk: v kostní dřeni > 10%. Produkce monoklonálního imunoglobulinu (paraprotein, M komponenta, BJB bílkovina) ev. pouze volných lehkých řetězců, záchyt – krev, moč

Epidemilogie:

• ČR: 4 – 6/100.000/rok, ↑muži
• věk: 60 – 70let, tendence k růstu výskytu v ↓věku
• 10% hematologických malignit

Etiopatogeneze: neznáme

Klinický obraz:

• Anemický syndrom: únava, dušnost, celková slabost, bledost
• Vertebrogenní algický syndrom, nejasné bolesti skeletu, patologická fraktura
• Opakované infekce: zejména respirační
• Známky renální insuficience: únava, slabost, otoky, oligurie až anurie
• Hyperviskózní syndrom (hypoperfúze tkání s hypoxií orgánů):
  • CNS: bolesti hlavy, letargie, zmatenost, poruchy zraku (z krvácení do sítnice nebo okluse arteria centralis retinae), parézy hlavových nervů (z infiltrace- „tekutý“ nádor se chová maligně i v mikrocirkulaci);
  • plíce: dušnost, kašel;
  • další orgány: myokard, játra, ledviny, urogenitální trakt

Základní projevy mnohočetného myelomu vedoucí k zahájení léčby:

CRAB (Calcium, Ren, Anemia, Bone)

• hyperkalcemie, postižení ledvin, anemia, postižení kosti
• bolest v oblasti zad/žeber (vertebrogenní algický syndrom – dif.dg.)
• bolest trvá různě dlouho kým někoho napadne udělat RTG:osteolytické léze
• někdy se kostnní postižení manifestuje až patologickou zlomeninou
• anemie
• ↑hladina paraproteinu → hyperviskózní syndrom
• hyperviskózní syndrom: bolest hlavy, poruchy vizu, změna vědomí
• hyperkalcemie: porucha vědomí, obstipace (zácpa)
• renální selháni (vliv lehkých řetěžců, hyperviskozita, hyperkalcémie, infekce, dyhydratace)

Diagnóza:

„Náhodné“ laboratorní známky mnohočetného myelomu:

• vysoká sedimentace (často až stovková)
• anemie (zejména normochromní, normo či makrocytární)
• zvýšení celkové bílkoviny (často i přes 100 g/l)
• hyperkalcémie
• izolované zvýšení ALP, zvýšení urey, kreatininu, bílkoviny v moči
• záchyt paraproteinu

Základní vyšetřovací algoritmus prvního kontaktu při podezření na myelom:

• KO, FW
• Ca, ALP, urea, kreatinin, celková bílkovina, albumin, ELFO , při susp. na paraprotein dle ELFO doplnit imunofixaci  
• moč chemicky + sediment, event. ELFO moči
• RTG kostí bolestivé oblasti

Diagnostické kriteria MM:

• paraprotein = monoklonální protein  = M protein v séru/moči
• infiltrace kostní dřeně plazmatickými buňkami:  > 10%
• ROTI („related organ or tissue impairment“) (= „CRAB)

Zobrazovací metody – RTG, MRI, CT, PET

• RTG průkaz: 50% úbytku kostní hmoty, až 20% falešně negatívních výsledků
• MRI: extramedulární postižení

Dřeňová punkce:

• sternální punkce: pouze cytologie,
• trepanobiopsie: často výrazně vyšší infiltrace než při prosté cytologii, lze určit klonalitu

Klasifikace a klinická stadia:

Nejčastějším typem PP: je IgG >50%, IgA >20%, lehké řetězce 15 – 20%

I.stadium:

• PP: IgG < 50g/l, IgG < 30g/l  a BJ pod 4g/den v moči
• Nejsou osteolytické změny
• Normalní hladina kalcia
• Hladina hemoglobinu je vyšší

II. stadium: mezi I. a III.

III.stadium: aspoň jedno z nasledujicich kriterii:

• PP: IgG > 70g/l, IgA > 50g/l, BJ v moči: > 12g/den
• Osteolytické ložiska
• Hyperkalcemie > 2,75mmol/l
• Hemoglobin < 85g/l

Terapie:

• Konvenční chemoterapie: Alkeran, Prednison
• Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou periferních kmenových buněk (ASCT – autologní transplantace perif. kmen. bb.)
• IMiDs.: thalidomid, lenalidomid, pomalidomid
• inhibitory proteazomu: bortezomib, carfilzomib
• Protilátky: anti CS1, anti IL-6
• Radioterapie: kurativní – solitární ložisko, analgetická terapie, zmenšení nádorové masy u extramedulárního ložiska
• Podpůrná léčba: bisfosfonáty (klodronát, pamidronát), hyperviskózní syndrom + hyperkalcemie (plazmaferéza, dialýza), ↑riziko tromboembolie (nizkomolekulární heparin)

(Kniha):

• Cyklofosfamid + dexamethazon + thalidomid (CTD režim)
• Sběr krvetvorných buněk a autologní transplantace s vysokodávkovaným melfalanem

Definice: patří mezi periferní lymfoproliferace vycházející z B–buněk.

Epidemiologie: je nejčastější leukemie dospělých v EU

• ČR: 5/100.000/rok  ( > 70 let 50/100.000/rok), ↑ Muži
• věkový medián při diagnóze 69 – 72 let
• 25 – 30 % ze všech leukemií

Etiologie: neznámá, není asociace s radiací či chemikáliemi, genetická predispozice: rodinný výskyt – 8x vyšší výskyt u přímých příbuzných

Klinický obraz:

• Asymptomatické onemocnění: > 50 %
• Únava, teploty, hubnutí,  noční poty (B symptomy)
• Lymfadenopatie (nebolestivá)
• Splenomegalie / hepatomegalie / ikterus
• Anémie (nemusí být), trombocytopenie (nemusí být)
• krvácení
• Opakované infekce

Diagnoza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
• Laboratorní vyšetření:
  • krevní obraz s diferenciálem leukocytů a základní biochemie:
    • Diagnostické kritéria CLL:
      • Krevní obraz: B – lymfocyty v periferní krvi > 5 x 10⁹/l , nejméně 3 měsíce
      • Morfologicky: < 55 % atypických buněk (např. prolymfocyty) v periferní krvi
  • Průtoková cytometrie: imunofenotypizace
    • Typický imunofenotyp: koexprese CD5 + znaků B buněk: CD19, CD20, CD23
  • cytogenetika (FISH)
  • mutační stav IgVH genu
  • Coombsův test

• Kostní dřeň: vyšetření kostní dřeně není nutné pro stanovení diagnózy
• Zobrazovací metody:
  • Rtg S+P
  • sono/CT břicha

Diferenciální diagnóza: odlišení od ostatních lymfoproliferací pomocí morfologie a immunofenotypizace

• Benigní lymfocytóza (polyklonální) :
  • Infekce (infekční mononukleóza apod.)
• Jiné lymfoproliferace než CLL: při podezření nutná histologie
  • Leukemická fáze lymfomů (MCL-lymfom z plášťových buněk)
  • Vlasatobuněčná leukemie, prolymfocytární leukemie
  • Folikulární lymfom
  • Splenický lymfom s villosními lymfocyty

Klasické prognostické faktory CLL:

• Klinické stádium (Rai, Binet)
• Performance status > 2
• LDH (laktátdehydrogenáza)
• Beta-2 – mikroglobulin   
• LDT (zdvojovací čas lymfocytů) < 1 rok

Terapie:

• 1/3 pacientů nikdy nevyžaduje léčbu
• 1/3 se zpočátku indolentní chorobou postupně progreduje a léčbu potřebuje
• 1/3 pacientů vykazuje agresivní chorobu od začátku a potřebuje léčbu ihned

Indikace k zahájení léčby CLL:

• Progredující choroba                                    
• Klinické stadium III a IV                  
• B – příznaky                                     
• Richterův syndrom
• Zdvojovací čas lymfocytů pod 6 měsíců
• Bulky postižení, extrémní splenomegalie
• Refrakterní autoimunní cytopenie

Mladí pacienti:

• Chemo-imunoterapie: rituximab + fludarabin + cyklofosfamid
• Transplantace kostní dřeně (allogenní) je jediná kuratívní terapie
• Nové léky

Transplantace dřeně: alogenní transplantace (allo-SCT) je léčebná možnost u mladých pacientů:

• neodpovídajících či časně relabujících (< 12 měsíců) po léčbě purinovými analogy
• relabujících < 24 měsících po léčbě purinovými analogy či auto-SCT  (+ high – risk genetika)
• s p53 mutací a indikací k léčbě

Staří pacienti (s přihlédnutím k celkovému stavu a komorbiditám):

• Chlorambucil s nebo bez rituximabu
• Bendamustin

Komplikace u CLL:

• Transformace: Richterův syndrom (až 10% pacientů, agresivní lymfom)
• Infekce: nejčastější příčina morbidity a mortality, atypické infekce
• Autoimunitní komplikace: až 25% pacientů, AIHA, ITP
• Sekundární malignity

Závěr:

• U nás nejčastější leukemie dospělých
• K diagnóze stačí vyšetření z krve
• Velmi variabilní průběh
• Riziko atypických infekcí
• Zatím potenciálně vyléčitelná pouze alogenní transplantací (mladší p.)
• Ale léčebné možnosti se významně rozšiřují, zlepšování prognózy

Definice: je lymfoproliferativní onemocnění vycházející z B-buněk.

• Obvykle vzniká a generalizuje v lymfatických uzlinách (krční, mediastinum), typicky axiální progrese
• Asi u 1/3 má B příznaky (noční poty, subfebrilie, ↓hmotnost)
• Většinou mladší dospělí (20 – 35 let)
• Nádorové buňky (GC B lymfocyty), Hodgkin´s and RS cells – tvoří menšinu tumoru asi 1%
• HL představuje asi 10% lymfomů
• Velmi dobrá prognóza, kurabilita kolem 85%

Epidemiologie: 2-3/100.000, muži:ženy 3:2 ,vrchol dle věku 20 – 35 let

Dělení:

1.) Klasický Hodgkinův lymfom (95%)

• nodulární skleróza (65%)
• smíšená buněčnost (25%)
• bohatý na lymfocyty (4%)
• chudý na lymfocyty (1%)

2.) Nodulární lymphocytárně predominantní HL (5%)

Etiopatogeneze:

Etiologie: EBV, HIV

Klinický obraz:

• pacienti přichází pro zvětšené uzliny (krční, axilární) a jsou bez systémových příznaků
• manifestace z útlaku zvětšenými uzlinami:
  • Zvětšené mediastinální uzliny:
    • Pocity tlaku na hrudi
    • Dráždivý kašel
    • Dušnost
    • Polykací potíže
    • Syndrom horní duté žíly
  • Zvětšené intraabdominální uzliny:
    • mohou být příčinou chronických i akutních obtíží
• febrilní špičky, které kolisají a mohou trvat týdny až měsíce
• váhový ubytek
• noční poty
• nevysvětlitelný pruritus

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
  • zvětšené uzliny, typicky na horní polovině těla (krční, axilární, mediastinální), mohou být zvětšeny však kdekoli (slezina, játra)
• Zobrazovací metody:
  • PET/CT (určení klinického stadia, prognózy = výběr terapie)
  • Trepanobiopsie: dnes (při stagingu pomocí PET/CT) jen při nejistotě
• Histologické a imunohistochemické vyšetření vzorku tkáně:
  • RS – buňky: klasický HL:
    • typický vzhled s laločnatým jádrem,
    • CD30 + , CD15 +, CD20-
  • RS – buňky: nodulární HL:
    • jsou CD30-, CD15- , naopak CD20 +

Stanovení klinického stadia (Ann Arbor klasifikace) a systémových příznaků:

Klinické stadium:

Systémové příznaky:

• A – nepřítomny
• B – přítomnost alespoň 1 z příznaků:
  • horečka neinfekčního původu >38°C
  • intenzívní noční poty
  • váhový úbytek >10% za posledních 6měsíců

Terapie:

1. Časná stadia vždy kombinace chemoterapie + radioterapie
2. Pokročilá stadia chemoterapie (RT jen PET + rezidua)

Základní režimy = ABVD nebo BEACOPP

• ABVD = adriamycin, bleocin, vinblastin, dacarbazin
• BEACOPP = bleocin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison

Současné doporučení pro léčbu 1. linie: (pro zajímavost)

• Časná příznivá stadia (I a II bez rizik. ff.): 2xABVD + IF RT 20 Gy
• Časná nepříznivá stadia (I a II s rizik. ff.): 2 BEACOPP esk. + 2 ABVD + IF RT 30 Gy , nebo 4xABVD + IF RT 30 Gy
• Pokročilá stadia (III a IV + IIB s MMT a/nebo EN) 6xBEACOPP esk.

Co dělat, když nedosáhneme vyléčení 1. linií nebo se choroba vrátí ?

• lze-li to : záchranná chemoterapie, obvykle platinové režimy
  • (DHAP, ESAP)
• lze-li to: záchranná chemoterapie + Auto SCT (BEAM)
• PET pozitivní reziduum = IF RT
• všechno selhává, opakovaně relabující, chemorezistentní nemoc, mladý pacient: nové léky: Brentuximab vedotin, anti CD 30, Nivolumab

Definice: je akutní stav, který nejčastěji vzniká na podkladě snížení počtu neutrofilních segmentů v periferní krvi pacienta v důsledku myelotoxické protinádorové terapie, může se rozvinout sepse, která může pacienta připravit o život.

Na stáži hematologie jednoduchá definice: pacient má teplota 37,7⁰C a nemá krvinky

Klinický obraz:

• Jednorázově naměřena teplota: 38,5 ⁰C nebo 2x a více v rozmezí 12 hodin nad 38 ⁰C
• Celkové vstupní vyšetření: pátrat po známkach infekce (periodont, nosohltan, plíce, perineu, v míste aspirace kostní dřeně, po injekčních aplikacích, v okolí vstupu CŽK, epidurálního nebo subdurálního katétru
• Laboratorní nález: počet neutrofilu: < 0,5 x10⁹/l

Diagnóza: klinický obraz + fyzikální vyšetření + ďalší vyšetření

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
• Laboratorní vyšetření:
  • Krevní obraz: počet neutrofilu: < 0,5 x10⁹/l
  • Odběr hemokultur při vzestupu teploty: vyšetřit: mikrobiologicky aj mykoticky
    • Z periferní žíly
    • Z každého lumen CŽK
• Skiagram hrudníku (potvrdit/vyloučit plícní infiltrát): často atypická pneumonie – proto často negativní nález

Terapie:

1. ATB širokospektrální (pokrýt +, – baktérie)
2. odběr hemokultur
3. žílní přístup
4. vyměním kanylu, skontrolujem jak dlouho ma CŽK
5. sledujem
6. za 48 hodin se musí lepšit – ak se tak nestane změnit ATB (kombinace)
7. antimykotická ATB
8. ak pO₂ je pod 91% – podám kyslík

Dřeňový útlum

Definice: je vzácné nemaligní klonální onemocnění, při němž se v krvetovrné tkání vytvoří patologický klon buněk, pro který je charakteristický specifický membránový defekt. Projevem nemoci je záchvatovitá hemolýza erytrocytů, ke které dochází převažně v noci. Jediná získaná korpuskulární hemolytická anémie.

Epidemiologie: 1-2/1000.000, mladší do 40 let

Dělení:

Klinické formy podle stupně mutace (fenotypu) PNH ery:

• PNH I: bez mutace PIG-A
  • normální citlivost ke komplementu
• PNH II: částečná inaktivace PIG-A
  • 3-4x vyšší citlivost ke komplementu
• PNH III: plná inaktivace PIG-A
  • 15-20x vyšší citlivost ke komplementu (klinicky závažné)

Klasifikace podle kontextu kdy byla PNH diagnostikovaná:

1. Klasická PNH: bez jiných známek dřeňové patologie
2. PNH jako projev jiného postižení dřeně: po útlumu dřeně, po chemoterapii, aplastická anemie
3. Subklinická PNH: pouze změny imunofenotypu, ale bez klinických projevů hemolýzy

Etiopatogeneze: mutace genu PIG-A v kmenové buňce kostní dřeně → gen kóduje enzym potřebný pro vytvoření tzv. fosfatidyl-inozitol-glykozolové kotvy → pomoci ní jsou k buněčné mebráně přichyceny některé proteiny → 2 proteiny (CD55, CD59) jejichž funkcí je ochrana buněčné membrány vůči lytickým účinkům komplemetnu tým, že je inaktivují a bránia vytvoření lytického komplexu.

Klinický obraz:

První projevy:

• hemolýza s Hb-urii po spánku (nejen v noční dobu!)

3 syndromy:

1. Hemolytická anemie s rysy intravaskulární hemolýzy
   • (rtc ↑, LD ↑, haptoglobin ↓, Hb-urie)
2. Trombózy neobvyklých žil:
   • jaterní: Budd-Chiari syndrom (hepatomegalie, ascites)
   • abdominální: NPB (infarkt střeva)
   • mozkové: iktus (edém papily, pseudotumor CNS)
   • kožní: rudé bolestivé noduly na rozsáhlé ploše – záda
3. Pancytopenie: (membránové defekty na všech krevních buňkách)
   • s projevy aplastické anemie

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
• Laboratorní vyšetření:
  • Krevní obraz: normocytární normochromní anémie, ↑retikulocyty (rtc), různy stupeň cytopenie, ↑bilirubin (přímy/nepřímy), ↑LD
  • Kostní dřeň: hyperplazie (nejčastěji) vs. aplazie
  • Průtoková cytometrie: průkaz deficitu membránových proteinů CD55 a CD59 na povrchu ERY a granulocytů
  • Moč: Hb-urie
  • Molekulární vyšetření: PIG-A genů

Diferenciální diagnóza: aplastická anemie, MDS, hemolytické anemie (neg. test na PNH, nebýva pancytopenie)

Terapie:

• deleukotizované transfúze erytrocytů
• kortikosteroidy (hemolytická krize)
• antikoagulačná profylaxe
• Substituce Fe/nebo po opakovaných transfúzich → chelatační terapie z přetížení Fe
• Mladší pacienti s těžkým průběhem: transplantace krvetvorných buněk

Z prednášky:

Terapie: kauzální není

• pednison
• ATG
• HSCT (transplantace krvetvorných buněk)
• eculizumab – sníži frekvenci hemolýz

Definice: je trombocytopenie ze zvýšeného zániku. Tvorba protilátek proti antigenům povrchu krevních destiček → urychlené odbourávání. Je trombocytopenická purpura, u které dochází z neznámé příčiny za účasti imunitních mechanismů k urychlenému rozpadu trombocytů. Jedná se o nejčastější získané krvácivé onemocnění v dětském věku.

Epidemiologie: 3 – 5/100.000, ↑ženy, děti stejně

Etiopatogeneze:

Etiologie:

• Sekundární (20%): infekce (HIV, HVC, Helicobacter pylori), nádory, systémove nemoci
• Primární (80%): neznáma příčina (autoimunita)

Patogeneze: tvoří se autoprotilátky (B-lymfocyty) proti povrchovým antigenům destiček → spouštěčem bývá často infekce (infekt horních cest dýchacích, vzácněji varicela, příušnice, zarděnky, EBV infekce, očkování živou vakcínou) → destičky s navázanými protilátkami jsou pohlceny makrofágy → zanikají ve slezině → autoprotilátky inhibují megakaryopoézu → ↓tvorba deštiček

Klinický obraz: 2 klinické formy

1. Akutní forma ITP:

• dětského věku  s prudkým průběhem a spontanní úpravou
• navazuje na banální virovou infekci
• rozvoj krvácivých projevů býva prudký (několik málo hodin)
• generalizovana purpura: predilekčně extenzory předlokti a holeň, na trupu
• krvácení ze sliznic, krvácení do organů velmi vzácně
• jinak celkový stav zůstava nedotčený

2. Chronická forma:

• dospělý věk, plížlivý začátek s chronickým průběhem, ↑ženy
• krvácivé projevy se postupně stupňují
• spontánní remise vzácně
• orgánová krvácení jsou častější

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
• Laboratorní vyšetření:
  • Krevní obraz:
    • trombocyty: sú ↓, těžká forma: 10×10⁹l
    • ostatní parametry krevního obrazu su v normě
  • Kostní dřeň: megakaryocyty jsou přítomny, často zmnoženy, mohou být aj ↓
  • Antitrombocytární protilátky: 60% pacientů
• Vyloučit trombocytopenie z jiných příčin:
  • děti → leukémie
  • dospělý → myelodysplastický syndrom

Terapie:

• k léčbě přistoupime při: poklesu trombocytů pod 20 – 50×10⁹l
• základem terapie: imunosuprese
  • glukokortikoidy (prednison 2mg/kg – na nástup účinku léčby je nutné vyčkat 1 – 2 týdny dle odpovědi dávku prednisonu postupně snižujeme/vysazujeme)
• výraznější krvácive projevy:
  • kortikoidy + i.v. imunoglobiny (Gamma-venin, Venimun) 0,5g/kg/den po dobu 2 – 3 dnů
• převod krevních destiček (v krajních případech hrozícího krvácení)
• ak selhá iniciální terapie → další linie imunosupresiv: anti CD20 monoklonální protilátky → rituximab (Mabthera), cyklofosfamid, cyklosporinA
• refrakterní → splenektomie

Definice: anémie vyskytující se u chronické infekci, systémovém onemocnění a při nádorech. Důsledkem chronického průběhu onemocnění dochází k nedostatku železa (Fe) pro erytropoézu, protože vzniká retence železa v monocyto – makrofágovém systému.

Epidemiologie: Incidence: 27%

Etiopatogeneze:

Příčinou je aktivace imunitního systému který:

• Snižuje nabídku železa pro patogeny a nádorové buňky

A zároveň:

• Urdžuje dostatečnou koncentraci železa pro cytotoxickou funkci imunitních buněk, které produkují cytokiny → cytokiny stimulují tvorbu: feritinu a hepcidinu → Hepcidin inhibuje funkci ferroportinu – bílkoviny zodpovědné za transport Fe z buňky do extracelulárního prostoru → a vyśledkem je pokles železa v śeru a jeho retence intracelulárně v monocyto – makrofágovém systému → sekundárně inhibice vstřebávaní železa z GITu

Nejčastější choroby:

• Chronické infekce: plícní záněty, subakutní bakteriální endokarditis, osteomyelitis, chronické záněty ledvin a močových cest, chronické systémové mykózy, infekce HIV
• Chronické záněty: revmatoidní artritida, revmatická horečka, SLE, vaskulitidy
• Nádory: karcinomy, lymfomy, leukemie, myelom
• Jíne: hepatopatie při alkoholismu

Klinický obraz: rozvíjí se pomalu (po 1 – 2 měsících trvání nemoci), příznaky anemie + základní nemoci

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
• Laboratorní vyšetření:
  • Zpočátku: normochromní, normocytární anemie
  • Později: hypochromní a makrocytární anemie
  • Fe v séru: ↓ , Ferritin v séru: norma nebo ↑
  • Saturace transferinu nebýva snížena (protože klesá jeho syntéza)

Diferenciální diagnóza: pravá sideropenie

Terapie:

• Léčba základního onemocnění
• Anemie těžšího stupně s klinickými příznaky je možné podat transfuzi erytrocytární masy
• Kombinace erytropoetinu s protilátkou proti hepcidinu

Nedostatek železa (Fe)

Definice: je anémie z nedostatku železa (Fe), patří mezi nejčastější hematologické onemocnění. Jde o důsledek nedostatku hemoglobinu, což vede k narušení zásobování tkání kyslíkem.

Epidemiologie: Prevalence v ČR: 8 – 20 % u žen a 5 % u mužů

Etiopatogeneze:

Etiologie:

1. Zvýšená potřeba železa s nedostatečnou kompenzací:
   • Novorozenci a adolescence
   • Těhotenství (900 – 1000 mg  Fe) a laktace (1mg denně)
   • U nemocných dostávajících erytropoetiny (= funkční sideropenie)
   • Akcelerovaná erytropoesa
2. Zvýšené ztráty železa:
   • Fyziologicky:
     • menstruace (40 – 60ml = 16 – 25mg železa) kompenzace je, že se zvýší denní resorpce železa z potravy ze 7 – 10%  na 20 – 25% přijaté dávky železa, ale při krevních ztrátach 70 – 80ml krve již nestačí kompenzovat zvýšenou resorpcí
     • porod
   • Patologicky: chirurgické výkony, GIT ztráty, hematurie, hemoptýza
   • Iatrogeně: časté odběry, léky (kys. acetylsalicylová, glukokortikoidy, nesteroidní antirevmatika)
   • Dárci (ztráta cca 150 – 200mg Fe)
3. Snížený příjem či porucha absorpce:
   • Vegetariani nebo obecně malnutrice
   • Malabsorpční syndromy: celiakie, Crohnova choroba
   • Po chirurgickém výkonu na žaludku či střevech – resekce
   • Střevní parasitosa (ankylostomiasa)
   • Helicobacter pylori
   • Autoimmunní atrofická gastritida (nízká HCL)

Vstřebávání železa (Fe):

• Absorbuje se dvojmocné železo (Fe²⁺,) lépe jako hem z masa a orgánů
• Absorpce je zvýšená v těhotenství a zvýšené erytropoese
• Absorpce je snížená u stavů s přetížením Fe, zánětů
• Absorpci zvyšují: vitamin C, některé cukry
• Absorpci snižují: phytaty (v zelenině), čaje

Patogeneze:

Při rozvoji sideropenie rozeznáváme tři stadia:

1. Prelatentní sideropenie (nedostatečné zásoby Fe): postupné vyčerpaní zásob železa, ale dodávka pro potřeby erytropoézy je ještě dostatečná
   • snížená koncentrace feritinu v séru
   • sérové železo v normě
   • hemoglobin v normě
2. Latentní sideropenie (erytropoéza uskutečňována při nedostatku Fe): zásoby železa jsou zcela vyčerpány a je snížena jeho dodávka do erytroblastů kostní dřeně, prozatím nelimituje proliferaci buněk
   • snížená koncentrace feritinu v séru
   • snížené sérové železo
   • hemoglobin v normě
3. Manifestní sideropenie (anemie z nedostatku Fe): nedostatek Fe tlumí proliferaci a vzniká anémie
   • snížená koncentrace feritinu v séru
   • snížené sérové železo
   • snízený hemoglobin

Klinický obraz:

• únava a snížená výkonnost
• tachykardie
• kožní projevy: atrofie kůze
• snížené intelektuální schopnosti
• dysfagie
• deprese
• časté infekce
• bledost kůže a sliznic                      
• koilonychie – lžičkovité nehty jsou tenké a mají vyvýšené okraje
  • zvýšená lomivost nehtů
• angulární cheilosa – zánět rtu
• rudý, vyhlazený (atrofický) jazyk
• glositida
• padání vlasů (alopecia areata)

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření
• Laboratorní vyšetření:
  • laboratorní testy:
    • nejdůležitěší je hladina sérového ferritinu (zásobní protein železa) a solubilního transferinového receptoru (saturace transferinu): obě vyšetření jsou zasadní pro diagnózu: odhalí 95% pacientů s latentní sideropenii
    • sérové železo
    • transferrin
    • vazebná kapacita
  • krevní nátěr: hypochromie, mikrocytóza
    • Mikrocytární: protože zrání erytroblastů je prodloužene → projdou větším počtem mitotických dělení → zmenšení jejich objemu/průměru
    • hypochromní: protože ak je nedostatek Fe hodně tak nejsou ani dostatečně hemogloginizovány
  • Diferenciální diagnóza mikrocytózy:
    • sideropenie
    • thalassemie
    • Haemoglobinopathie (E,C,CS, Lepore…)
    • Anemie chronických nemocí
    • Familiární sideroblastická anemie
    • Různé (otrava olovem)
• Ďalší vyšetření závisí na anamnéze a symptomatologii:
  1. Okultní krvácení
  2. Gastrointestinální vyšetření – endoskopie
  3. Gynekologické vyšetření

Nález u latentní sideropenie:

• Hladina feritinu je snížena pod 12µg/l
• Snížena hladina Fe
• Zvýšená celková vazebná kapacita transferinu pro Fe
• Saturace transferinu klesá pod 16%
• Zvýšená koncentrace solubilních transferinových receptorů v séru
• Zvýšená koncentrace volného protoporfyrinů v śeru
• V kostní dřeni klesá počet sideroblastů pod 30%

Nález u manifestní sideropenie:

• Hypochromní mikrocytární sideropenie
• Hladina feritinu je snížena pod 5µg/l
• Saturace trasnferinu klesá pod 10%
• V kostní dřeni mené než 10% sideroblastů

Diferenciální diagnostika nedostatku železa:

Terapie:

• Ostranění příčiny a substituce Fe
• Substituce železa:
  • Preparáty Fe (100 – 200mg/den) → z toho se vstřebe 50 – 60mg a dojde k vzestupu hemoglobinu o 2g/l denně
  • Železo podávame rovnoměrně během dne – nalačno ½ hodinu před jídlem, nebo 2 hodiny po jídle
  • Délka podávání se vztahuje k trvání příčiny a hloubce sideropenie
  • V případě intolerance či poruše absorpce se aplikuje Fe parenterálně

Pro zajímavost:

Základní údaje k metabolismu Fe: 3500 – 5000mg

• Celkové množství Fe v těle – 3,5 – 5 g:
  • erytrocyty_hemoglobin: 2500 mg
  • erytroblasty: 150mg
  • enzymy: 150mg
  • myoglobin: 300mg
  • hepatocyty: 250mg
  • makrofagy: 500 mg
• Denní absorpce: 1 – 2 mg / denní ztráty: 1 – 2 mg (delicate balance)
• Denní průměrné množství v jídle: 10 – 15g (absorbed only Fe²⁺ 10%)
• Fe není rozpustný, vždy je vázáno na proteiny: ferroportin, transferin, ferritin
  • Ferroportin je transmembránový protein, který čerpá železo z buněk. Nachází se na povrchu buněk, kde transportuje nebo skladuje železo
• Samotné Fe je velmi toxické
• Hepcidin – je regulátor metabolismu Fe, syntéza v játrech