Autor Barbora Majerová

Úvod

Definice: anémie je symptom onemocnění, který vyžaduje vyšetřovací postup směřující k určení jeho etiologie. Anémie by měla být definována jako snížení celkové erytrocytární masy. V praxi se ale používá k definici a stanovení míry anémie hladina hemoglobinu – Hb.

je pokles koncentrace hemoglobinu (Hb) v krvi nebo pokles hematokritu (pod 40% u mužů, pod 35% u žen).

WHO definice je: Hb < 120g/l u žen, Hb <130 g/l u mužů

Dělení:

Podle koncentrace hemoglobinu:

• Lehká: 100 – 120g/l
• Mírná: 80 – 100g/l
• Těžká: <80 g/l

Etiopatogeneze:

Etiologie: sideropenie (29%), chronické nemoci (27%), akutní krvácení (17,5%), selhaní dřeně / hemato – onkologie (17,5), hemolýza (9%)

Porucha tvorby Fe:

• Porucha syntézy hemu: sideropenické anemie, sideroblastické anemie
• Porucha DNA syntézy: vitamin B12, FA
• Porucha syntézy globinu: thalassemie, hemoglobinopathie

Klinický obraz:

• únava
• slabost
• dušnost
• závratě
• prekolapsové stavy
• bledost kůže, sliznic a spojivek
• tachykardie

Další příznaky mohou být :

• bolest hlavy
• neschopnost se soustředit
• pocit studených končetin
• deprese
• palpitace
• může být: ikterus a edémy

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
  • Anamnéza: anemie v rodině, etnický původ, rychlost rozvoje anemie, krvácení (stolice, moč, gynekologické krvácení), infekce (HIV, Parvovirus, Hepatitis), příznaky od postižení dalších orgánů, gastrointestinalní, hematologická onemocnění, petechie, teploty, žloutenka, tmavá moč, dieta : vegetariáni, konsumpce alkoholu, léky
  • Fyzikální vyšetření: bledost, ikterus, modřiny, purpura, petechie, teplota, lymfatické uzliny, splenomegalie, tachykardie, hypotense, změny nehtů, sliznic, jazyka (vyhlazení jazyka – celý), šedivění a vypadávaní vlasů
• Laboratorní vyšetření:
  • Kompletní krevní obraz
  • Reticulocyty
  • MCV (iron or vitamin deficiency, thalassemia)
  • Morfologické změny erytrocytů (SS, spherocytosa, ovalocytosa, anisocytosa – MDS, schistocyty – microangiopathie, agglutination –chladové agglutininy)
  • Bilirubin (nepřímý), LDH, haptoglobin
  • Coombs test (přímý, nepřímý)
  • Renální funkce (eprytropoetin produce, snížená epo hladina)
  • Stolice: test na okultní krvácení (iron deficiency anemia)
  • CRP (záněty, infekce)
  • Vyšetření Fe: ferritin, transferin saturation, TIBC, Fe
  • Hladina vitaminu B12, kyseliny listové
  • Kompletní biochemie
  • Testy na funkce štítné žlázy

Definice: porucha DNA syntézy (porucha buněčného dělení), hlavním znakem je megaloblastová anémie.

Epidemiologie:

• Prevalence: 25/100.000 obyvatel
• Prevalence (perniciózní anemie): 9 – 17 /100.000/obyvatel

NEDOSTATEK B12:

Vitamin B12 (kobalamin): (přednáška)

• Kofaktor 5-methyltetrahydrofolát-homocystein – methyl transferasy (homocystein na methionin) – enzym nezbytný k metabolismu folátu a v syntese Tymidinu (purin syntesa)
• Porucha zrání jádra
• Nedostatek methioninu vede k nedostatku adenosylmethioninu = zdroj methylových skupin nutných pro syntesu myelinu (zadní postraní provazce míšní i mozková kůra)
• Porucha tvorby určitých neurotransmiterů – deprese  
• Denní potřeba: 1 – 3 ug
• Zásoby: 2 – 3 mg, dostatečné na 3 – 4 roky
• Dietní zdroje: maso, shellfish, méně vajíčka, mléko -> nedostatek jen vegani
• Absorpce až po navázání na vnitřní faktor (glykoprotein produkovaný parietálními buňkami v žaludku) vlastní vstřebávání je v ileu
• V plasmě B12 je přenášen transkobalaminem I a II

Etiopatogeneze:

Etiologie:

• Nedostatečný přívod vitaminu B12 – vegetariání
• Porucha vstřebávání:
  • nedostatek vnitřniho faktoru, protilátky proti vnitřnímu faktoru
  • 1/3 celiakální sprue, Crohnova nemoc, resekce střeva (terminální ileum), píštěle, divertikly, striktury, parazité (škulovec), resekce žaludku, syndrom slepé kličky
  • perniciozní anémie: je megaloblastová, makrocytární anémie, která se vyvine následkem atrofické gastritidy. Jedná se o autoimunitní onemocnění s genetickým vlivem. Patří mezi nejčastější příčinu megaloblastové anémie.
  • inhibitory resorpce (fenylhydantion, PAS, pirimidin, neomycin)
  • selektívní malabsorpce B12 s proteinurií
• Poruchy transportu a resorpce při nedostatku transkobalaminu I a II
• Zvýšená spotřeba (gravidita, růst, anémie s hyperplázií eytropoézy)
• Zvýšené ztráty (jaterní choroby, dialýza)
• Inhibitory dihidrofolát reduktázy (MTX, pyrimethamin) antagonisté pyrimidinů (ARA-C) či purinů (6-MP)

Klinický obraz nedostatku vitaminu B12:

• Známky anemie
• Glositida (beefy red): vyhlazený jazyk: špička + okraje
• Angulární cheilosa
• Mírná teplota
• Žloutenka
• Hepatomegalie
• Bilaterální periferní neuropatie
• Degenerace laterálních a dorzálních provazců míšních
• Atrofie optiku
• Parestesie, svalová slabost, poruchy chůze, mentální změny, mírná demence

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření
• Laboratorní vyšetření:
  • krevní obraz:
    • anémie, makrocytosa MCV (MCV > 100fl)
    • může být mírná leukopenie, trombocytopenie
    • ↑ nekonjungovaný bilirubin
    • ↑LDH
    • Nízká hodnota B12 v séru
• Vyšetření kostní dřeně:
  • megaloblasty
  • abnormální prekursory bílé řady

NEDOSTATEK KYSELINY LISTOVÉ:

Kyselina listová (vitamin B9):

• Zdroje: játra, maso, zelenina, ořechy
• Zásoby tělesné: 10 mg, Zásoby na 4 měsíce
• Denní potřeba: 100ug
• Absorpce je v jejunu
• Opět hraje roli v syntese tymitinu koenzym methyl – tetrahydrofolatu

Etiopatogeneze:

Etiologie:

• Dietní: malnutrice, specialní diety
• Malabsorpce: kongenitální defekty, sprue, celiakie, Crohnova nemoc
• Zvýšená potřeba: těhotenství, předčasně narozené děti, hemolytické anemie, MF, PV, tumory, lymphomy, záněty
• Zvýšené ztráty: městnavá srdeční slabost – diuretika, dialysa
• Antifolatové léky: antikonvulsiva, barbituraty, nitrofurantoiny, tetracyclin
• Kombinace příčin: jaterní onemocnění a alkohol

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření
• Laboratorní vyšetření:
  • snížená hladina kyseliny listové v séru
  • megaloblastická anemie

Diferenciální diagnóza (makrocytární anemie):

• B12
• Kyselina listová
• MDS (myelodysplastický syndrom)
• Alkoholismus
• Hemolysa
• Erytroleukemie
• léčba léky, které narušují DNA synthesu: cytosine arabinoside, hydroxyurea, merkaptopurine

Terapie:

• Vitamin B12:
  • (300 µg/den, i.m. aplikace) → odpověď na léčbu se projeví za 5 – 7 dní léčby vzestupem retikulocytů na 10 – 30 %
  • Po úpravě anémie: udržovací dávka vitaminu B12 (300 µg / 1x měsíčně)
• Kyselina listová:
  • dlouhodobě Acidum folicum (pilulky) 10 – 20 mg/denně
  • nutná dispenzarizace (riziko nádoru žaludku)
• léčba příčiny!

Definice: jedna z forem AML (tzv. M3), vyznačuje se však zcela odlišnou klinickou manifestací i prognózou. Jedná se o urgentní stav kde léčba musí být včasná.

Epidemiologie: 5–8 % AML, mladí dospělí, medián věku: 40 let

Klinický obraz:

krvácivé projevy:

• krvácení ze sliznic – dutina ústní
• krvácení do kůže – petechie, hematomy
• krvácení do retiny, do GIT, do urogenitálního traktu, do CNS

syndrom DIC:

• trombotické komplikace

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
• Krevní obraz + diferenciální rozpočet:
  • pancytopenie
  • syndrom diseminované intravaskulární koagulace
  • v krvi je promyelocyt  
• Aspirace kostní dřeně
• PCR (definitivní diagnóza): PML-RARA – odpovídá chromosomální fúzi t(15;17)

Terapie:

Indukční terapie:

• standardem je idarubicin + ATRA
• alternativní schéma: kombinace dvou diferenciačních látek (ATRA + As₂O₃)

Konsolidační terapie:

• antracyklin + ATRA = kyselina all-trans-retinová 

Terapie DIC a prevence krvácení (v úvodu indukční léčby):

• transfuzní přípravky (trombokoncenráty, plasma)
• koagulační faktory (fibrinogen, antitrombin)
• heparin

Diferenciační syndrom (= ATRA syndrom)

• neutrofilie, horečka, plicní infiltráty, hypoxie, převodnění
• Terapie: dexamethason, dočasné vysazení ATRA

Dispenzarizace: monitorace PML-RARA v periferní krvi a léčba event. molekulárního relapsu

Prognóza: velmi dobrá, celkové přežití 80 – 90 %

Definice je proliferace a akumulace nezralých hematopoetických buněk (myeloblastů) v kostní dřeni (>20% blastů v KD) a jejich následné vyplavování do periferní krve.

Epidemiologie: je nejčastějším typem AL u dospělých pacientů.

1. Incidence je závislá na věku:  
   • deti: 1/100.000
   • v 50 letech: 3,5 / 100.000
   • v 70 letech: 15 / 100.000
   • v 80 letech: 22 / 100.000

Etiopatogeneze:

Patogeneze: zástava diferenciace na úrovni blastů –> rýchla proliferace a nárůst blastů v KD –> útlak fyziologické krvetvorby –> rýchly pokles počtu všech normálních krvinek v periferní krvi

Rizikové faktory: věk, MDS, myeloproliferátívni nemoci, Downův syndrom, viry, fyzikální, chemická agens (benzen, herbicidy, pesticidy, deriváty benzenu- tricyklické uhlovodíky), expozice záření, chemoterapie

Dělení:

1. Primární onemocnění:
   • de novo AML – vzniká nově bez známého předchorobí
2. Sekundární onemocnění:
   • AML s dysplastickými rysy – vzniká transformací z MDS
3. AML po léčbě:
   • 5–10 let po léčbě alkylačními látkami (cyklofosfamid, busulfan, cisplatina) a zářením
   • 1–5 let po léčbě inhibitory topoisomerázy II (etoposid)

Klinický obraz: stav nemocného se velmi rychle zhoršuje:

• příznaky z pancytopenie:
  • Pokles ERYTROCYTOV –> Anemický syndróm:
    • malátnost
    • únava a pocit vyčerpání
    • bledost sliznic, dlaní, nehtových lůžek i celé kůže
    • u starších: ischemické bolesti na hrudi
  • Pokles leukocytov: (granulocytopenia)
    • časté infekce – s velmi agresivním průběhem:
      • HDC (horní dýchací cesty)
      • stomatitidy
      • závažné angíny
    • velmi zle reagují na terapii
  • Pokles trombocytov: hemoragická diatéza:
    • epistaxe
    • krvácení z dásní
    • metroragie
    • petechie
    • ekchymózy
  • teploty nebo horečky bez prokazatelné infekce
  • hyperplázie dásní
  • kožní infiltráty
  • příznaky z poškození CNS (<10%)
  • leukostáza (10% pacientů) >100x10na9/l –> vysoké riziko postižení CNS, a následný TLS po zahájení léčby
    • klinický obraz leukostázy:
      • dušnost
      • bolest na hrudníku
      • bolest hlavy
      • alterace mentálního stavu
      • parézy kraniálních nervů
      • priapizmus
  • výjimečně heperplazie gingiv (infiltrace dásní)

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření:
• Krevní obraz + diferenciální rozpočet:
  • zpravidla leukocytóza, anémie, trombocytopenie
  • hiatus leucaemicus v diferenciálním rozpočtu
• Kostní dřeň:
  • aspirace kostní dřeně (zpravidla ze sterna)
  • zpravidla hypercelulární  s výrazně zmnoženou granulopoézou – ↑blasty
  • > 20% blastů, buňky: v cytoplazmě byvají Auerovy tyče (azurofilní granula)
• Cytochemie: umožní určit příslušnost blastů k myeloidní linii
• Průtokova cytometrie: imunofenotypizační vyšetření – podrobnější klasifikace AML
• Cytogeneticky: hodnocení strukturálních a chromozomových odchylek – prognostický význam
• Molekulárně geneticky: screening nejčastěji se vyskytujících fúzních genů

Terapie:

Indukční terapie:

Zlatý standard: kombinace antracyklinu s cytarabinem: režim 3+7:

• 3 dny daunorubicin 45–90 mg/m² nebo idarubicin 10 mg/m²
• 7 dní cytarabin 100 mg/m² v kontinuální infuzi

• společný režim pro všechny typy AML vyjma M3
• cíl: dosažení 1. kompletní remise (kontrola remise po 14 – 21 dnech)
• při selhání prvního cyklu indukční léčby je indikováno podání druhého indukčního cyklu:
  • opakování indukčního protokolu „3+7“
  • intenzivnější protokol (např. Fla/Ida: idarubicin 10 mg/m² + fludarabin 30 mg/m² + cytarabin 2000 mg/m²)
• remise dosáhne 70–80 % pacientů

Konsolidační terapie:

• cíl: udržení remise
• složení konsolidační léčby závisí na prognostické skupině (cytogenetika, molekulární genetika)
• nízké riziko: 3–4 cykly vysokodávkovaného cytarabinu (3 g/m²)
• vysoké riziko: 1cyklus chemoterapie → alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk

Terapie starších nemocných:

• většina pacientů s AML
• horší prognóza: rizikovější cytogenetický profil, větší % sekundárních AML (předchozí MDS), vyšší chemorezistence (ČR jen 50–60 % intenzivně léčených), relabuje 80–90 % , vysoká morbidita a mortalita v průběhu léčby
• Standardní indukce: 3+7 při absenci vážných komorbidit
• Konsolidační léčba: základní princip „méně znamená více“
• Paliativní terapie: nízké dávky s.c. cytarabinu, p.o. hydroxyurea + podpůrná terapie
• cíl: minimalizovat dobu hospitalizace, kvalita života

Doplnok zo stáže:

• Vytěry/odběry → průkaz kolonizace mikroorganizmy
• Profylaxe ATB: CIPRINOL po dobu neutropenie u konsolidace
• Indukce: CIPRINOL-ciprofloxacin(fluorochinolon) + antimykotikum

Definice: jsou geneticky heterogenní skupina zhoubných onemocnění krvetvorby.

Akumulace získaných genetických změn v hematopoetických progenitorech ovlivňuje schopnost normálního růstu, proliferace a diferenciace. Leukemický klon je neschopen vyzrávat: blasty. Utlačuje normální hematopoézu: cytopenie v periferním krevním obraze. Diferenciální rozpočet leukocytů je tvořen leukemickými blasty a zbytkovou populací zralých granulocytů. Středně zralé elementy (promyelocyty, myelocyty, metamyelocyty) nebývají přítomny = hiatus leucaemicus!!!

Dělení:

Podle příslušnosti leukemických blastů k určité vývojové linii rozeznáváme:

• myeloidní leukémie (AML) à APL (akutní promyelocytární leukemie)
• lymfoblastové leukémie (ALL)
• leukémie se smíšeným fenotypem

Klinický obraz:

• nespecifické symptomy vyplývají ze selhávání funkce kostní dřeně a z event. infiltrace jiných orgánů (trvají zpravidla 1–3 měsíce)

• anémie: slabost, bledost, únava, dušnost, nevýkonnost, palpitace, poruchy cirkulace (angina pectoris, TIA)
• trombocytopenie: krvácivé projevy (petechie, sufuse, epistaxe, krvácení do GIT) , často při hodnotách 10–20 x 10⁹/l, téměř vždy při <10 x 10⁹/l
• neutropenie:
  • opakované infekty (zpravidla nereagující na antibiotika) – ORL, kůže, GIT, plíce, urogenitální trakt, často systémové, sepse
  • etiologicky se uplatňují G+, G– bakterie, viry i houby
  • navzdory leukocytóze jsou nízké hodnoty neutrofilních segmentů
• hyperviskózní syndrom = syndrom leukostázy:
  • při počtu leukocytů >100 x 10⁹/l u pacientů s AML (nikoliv u ALL)
  • klinické příznaky plynou z hypoperfuze plic a CNS, krvácení či tkáňové ischemie: dušnost, bolest hlavy, zmatenost, poruchy vízu
  • okamžité podání chemoterapie může vést k manifestaci syndromu z nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome):
    • prevence před zahájením chemoterapie: cytoredukce:
      1. mechanická (leukodeplece)
      2. farmakologická (hydroxyurea)

Extramedulární projevy:

• organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie, adenomegalie): projeví se nauseou, dušností, pocitem časné sytosti, tlakem či bolestí v břiše
• leukemická meningitida (infiltrace subarachnoideálních prostor) nebo přímá infiltrace parenchymu CNS: parézy, příznaky nitrolební hypertenze (bolest hlavy, nausea, zvracení), křeče, poruchy vědomí
• kožní infiltráty a infiltráty dásní časté u AML s monocytární komponentou
• chlorom (myeloidní sarkom): je ložisko izolovaného extramedulárního leukemického postižení – oblast orbity

Diagnóza:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření
• Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem:
  • zpravidla leukocytóza (méně často normální počet leukocytů nebo leukopenie)
  • anémie
  • trombocytopenie
  • hiatus leucaemicus v diferenciálním rozpočtu
• Kostní dřeň:
  • aspirace kostní dřeně (zpravidla ze sterna)
  • > 20% blastů v kostní dřeni
• Cytologické vyšetření, cytochemické, cytogenetické – metody molekulární genetiky
• Imunofenotypizační (průtoková cytometrie: z perferní krve, kostní dřeně)

Hodnocení léčebne odpovědi:

1. Kompletní remise:
   • blasty v kostní dřeni <5 %
   • není detekovatelná extramedulární nemoc
   • absolutní počet neutrofilních granulocytů >1,0 x 10⁹/l
   • počet trombocytů >100 x 10⁹/l
   • pacient není závislý na transfuzích erytrocytů
2. Molekulární kompletní remise:
   • choroba není detekovatelná ani molekulárně – genetickými metodami
3. Minimální reziduální nemoc:
   • maligní buňky přetrvávají v organismu i po dosažení hematologické remise
   • přetrvávající MRN je příčinou relapsu
   • MRN hodnotí individuální odpověď pacienta na léčbu
   • prognostický význam
   • časný indikátor relapsu
   • metody detekce MRN: průtoková cytometrie, PCR

• při patologickém počtu bílých krvinek v rutinním krevním obraze přináší zásadní informace diferenciální rozpočet leukocytů

• diagnóza akutní leukémie se stanovuje vyšetřením aspirátu kostní dřeně, kde je zastoupení blastů >20 %

• leukocytóza v periferním krevním obrazem není podmínkou pro diagnózu akutní leukémie

• pacient s pancytopenií a krvácivými projevy potřebuje bezodkladné vyšetření hematologem (susp. APL)